У онколошким истраживањима, сложене мере исхода, као што су преживљавање без прогресије болести (PFS) и преживљавање без болести (DFS), све више замењују традиционалне крајње тачке укупног преживљавања (OS) и постале су кључна основа за одобравање лекова од стране Америчке агенције за храну и лекове (FDA) и Европске агенције за лекове (EMA). Ове мере побољшавају ефикасност клиничких испитивања и смањују трошкове комбиновањем више догађаја (нпр. раст тумора, нова болест, смрт итд.) у једну крајњу тачку времена до догађаја, али оне такође стварају проблеме.
Промене у крајњим тачкама клиничких испитивања антитуморских лекова
Седамдесетих година прошлог века, ФДА је користила објективну стопу одговора (ORR) приликом одобравања лекова против рака. Тек осамдесетих година прошлог века, Саветодавни комитет за онколошке лекове (ODAC) и ФДА су препознали да побољшања у преживљавању, квалитету живота, физичкој функцији и симптомима повезаним са тумором нису у складу са корелацијама ORR-а. У онколошким клиничким испитивањима, OS је боља клиничка крајња тачка за мерење директне клиничке користи. Ипак, ORR остаје уобичајена алтернативна клиничка крајња тачка када се разматра убрзано одобравање лекова против рака. У испитивањима са једним краком код пацијената са рефракторним туморима, ORR се такође посебно сматра примарном клиничком крајњом тачком.
Између 1990. и 1999. године, 30% испитивања лекова против рака које је одобрила ФДА користило је преживљавање без прогресије болести (OS) као примарни клинички циљни показатељ. Како су се циљане терапије развијале, примарни клинички циљни показатељи који се користе за процену лекова против рака такође су се мењали. Између 2006. и 2011. године, тај број је пао на 14,5%. Како се број клиничких испитивања са OS као примарним крајњим показатељем смањивао, употреба композитних крајњих показатеља као што су преживљавање без прогресије болести (PFS) и преживљавање без прогресије болести (DFS) постала је чешћа. Финансијска и временска ограничења покрећу ову промену, јер OS захтева дужа испитивања и више пацијената него PFS и DFS. Између 2010. и 2020. године, 42% рандомизованих контролисаних испитивања (RCTS) у онкологији има PFS као свој примарни крајњи показатељ. 67% лекова против тумора које је одобрила ФДА између 2008. и 2012. године заснивало се на алтернативним крајњим показатељима, од којих је 31% било засновано на PFS или DFS. ФДА сада препознаје клиничке користи од преживљавања без прогресије болести (DFS) и преживљавања без прогресије болести (PFS) и дозвољава да се они користе као примарни крајњи показатељи у испитивањима која траже регулаторно одобрење. ФДА је такође објавила да се PFS и други алтернативни крајњи показатељи могу користити за убрзавање одобравања лекова за озбиљне или животно угрожавајуће болести.
Крајње тачке ће се развијати не само како се буду развијале нове терапије, већ и како се буду побољшавале методе снимања и лабораторијског тестирања. То је доказано заменом критеријума Светске здравствене организације (СЗО) RECIST критеријумима за процену ефикасности код солидних тумора (RECIST). Како клиничари буду сазнавали више о туморима, код пацијената који су некада сматрани стабилним у будућности може се открити да имају микрометастазе. У будућности, неке крајње тачке се можда више неће примењивати, а могу се појавити нове крајње тачке како би се безбедно убрзало одобравање лекова. Пораст имунотерапије, на пример, довео је до развоја нових смерница за евалуацију као што су irRECIST и iRECIST.
Преглед сложене крајње тачке
Композитни крајњи показатељи се широко користе у клиничким студијама, посебно у онкологији и кардиологији. Композитни крајњи показатељи побољшавају статистичку снагу повећањем броја догађаја, смањењем потребне величине узорка, времена праћења и финансирања.
Најшире коришћени композитни крајњи показатељ у кардиологији су главни нежељени кардиоваскуларни догађаји (MACE). У онкологији, PFS и DFS се често користе као закључци за укупно преживљавање (OS). PFS се дефинише као време од рандомизације до прогресије болести или смрти. Прогресија солидног тумора се обично дефинише према смерницама RECIST 1.1, укључујући присуство нових лезија и увећање циљних лезија. Преживљавање без догађаја (EFS), DFS и преживљавање без рецидива (RFS) су такође уобичајени композитни крајњи показатељи. EFS се користи у испитивањима неоадјувантне терапије, а DFS се користи у клиничким студијама адјувантне терапије.
Различити ефекти различитих терапија на сложене крајње тачке
Извештавање само о сложеним исходима такође може довести до претпоставке да се ефекат лечења односи на сваки компонентни догађај, што није нужно тачно. Кључна претпоставка у коришћењу сложених крајњих тачака је да ће лечење променити компоненте на сличан начин. Међутим, ефекти антитуморске терапије на варијабле као што су раст примарног тумора, метастазе и морталитет понекад иду у супротном смеру. На пример, високо токсичан лек може смањити ширење тумора, али повећати морталитет. То је био случај у BELLINI испитивању пацијената са релапсом/рефракторним мултиплим мијеломом, где се ПФС побољшао, али је ОС био нижи због већих стопа инфекција повезаних са лечењем.
Поред тога, постоје преклинички подаци који указују на то да употреба хемотерапије за смањење примарног тумора убрзава ширење на удаљене површине у неким случајевима, јер хемотерапија селектује матичне ћелије које имају већу вероватноћу да покрену метастазе. Хипотеза о усмерености вероватно неће бити важећа када постоји велики број догађаја у композитном крајњем циљу, као што је случај са неким дефиницијама ПФС, ЕФС и ДФС. На пример, испитивања алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија често користе композитни крајњи циљ који укључује смрт, рецидив рака и болест калем-против-домаћина (ГВХД), познату као РФС без ГВХД (ГРФС). Терапије које смањују инциденцу ГВХД могу повећати стопу рецидива рака и обрнуто. У овом случају, ГВХД и стопе рецидива морају се анализирати одвојено како би се прецизно измерио однос ризика и користи лечења.
Рутинско извештавање о различитим стопама догађаја за сложене исходе осигурава да су ефекти лечења на сваку компоненту у истом смеру; Свака „квалитативна хетерогеност“ (тј. разлике у усмерености) доводи до неефикасне употребе композитних крајњих тачака.
ЕМА препоручује „индивидуалну анализу појединачних типова догађаја коришћењем дескриптивних табела сажетака и, где је то прикладно, анализу конкурентског ризика како би се истражио утицај лечења на сваки догађај“. Међутим, због недовољне статистичке снаге многих студија, значајне разлике у компонентним догађајима у композитним исходима нису могле бити откривене.
Недостатак транспарентности у извештавању о догађајима сложених крајњих тачака
У кардиолошким испитивањима, уобичајена је пракса да се наведе инциденца сваког компонентног догађаја (као што су мождани удар, инфаркт миокарда, хоспитализација и смрт) заједно са композитним крајњим показатељем MACE. Међутим, за ПФС и друге композитне крајње показатеље у онколошким клиничким испитивањима, овај критеријум се не примењује. Анализа 10 недавних студија објављених у пет водећих онколошких часописа које су користиле ПФС као крајњу тачку открила је да су само три (6%) пријавиле смртне случајеве и догађаје прогресије болести; Само једна студија је направила разлику између локалне прогресије и удаљених метастаза. Поред тога, једна студија је направила разлику између локалне и удаљене прогресије, али није навела број смртних случајева пре него што је болест напредовала.
Разлози за разлике у стандардима извештавања за композитне крајње тачке у кардиологији и онкологији нису јасни. Једна могућност је да су композитне крајње тачке као што су ПФС и ДФС индикатори ефикасности. MACE је настао из исхода безбедности и први пут је коришћен у проучавању компликација перкутане коронарне интервенције. Регулаторне агенције имају високе стандарде за извештавање о резултатима безбедности, тако да постоји потреба за детаљном документацијом нежељених догађаја у клиничким испитивањима. Када се MACE широко користио као крајња тачка ефикасности, можда је постала уобичајена пракса да се наводе количине сваког догађаја. Још један разлог за различите стандарде извештавања је тај што се ПФС сматра скупом сличних догађаја, док се MACE сматра скупом различитих догађаја (нпр. мождани удар наспрам инфаркта миокарда). Међутим, раст примарног тумора и удаљене метастазе значајно се разликују, посебно у погледу клиничког утицаја. Сва ова објашњења су спекулативна, али очигледно ниједно од њих не оправдава непотпун извештај. За онколошка испитивања која користе композитне крајње тачке, посебно када је композитна крајња тачка примарна крајња тачка или се користи у регулаторне сврхе, и када је композитна крајња тачка присутна као секундарна крајња тачка, транспарентно извештавање о компонентним догађајима мора постати норма.
Време објаве: 23. децембар 2023.