вести

Рандомизована контролисана испитивања (РКИ) су златни стандард за процену безбедности и ефикасности лечења. Међутим, у неким случајевима, РКИ није изводљиво, па неки научници предлажу метод дизајнирања опсервационих студија према принципу РКИ, односно, путем „симулације циљног експеримента“, опсервационе студије се симулирају у РКИ како би се побољшала њихова валидност.

Рандомизована контролисана испитивања (РКИ) су критеријуми за процену релативне безбедности и ефикасности медицинских интервенција. Иако анализе опсервационих података из епидемиолошких студија и медицинских база података (укључујући електронске медицинске картоне [ЕЗК] и податке о медицинским захтевима) имају предности великих узорака, благовременог приступа подацима и могућности процене ефеката „стварног света“, ове анализе су склоне пристрасности која поткопава снагу доказа које производе. Дуго се сугерише да се опсервационе студије дизајнирају према принципима РКИ како би се побољшала валидност налаза. Постоји низ методолошких приступа који покушавају да изведу узрочне закључке из опсервационих података, а све већи број истраживача симулира дизајн опсервационих студија на хипотетичке РКИ кроз „симулацију циљног испитивања“.

Оквир симулације циљног испитивања захтева да дизајн и анализа опсервационих студија буду конзистентни са хипотетичким RCTS-овима који се баве истим истраживачким питањем. Иако овај приступ пружа структуриран приступ дизајну, анализи и извештавању који има потенцијал да побољша квалитет опсервационих студија, студије спроведене на овај начин су и даље склоне пристрасности из више извора, укључујући збуњујуће ефекте од непосматраних коваријабли. Такве студије захтевају детаљне елементе дизајна, аналитичке методе за решавање збуњујућих фактора и извештаје о анализи осетљивости.
У студијама које користе приступ симулације циљног испитивања, истраживачи постављају хипотетичку RCTS студију која би идеално била спроведена да би се решио одређени истраживачки проблем, а затим постављају елементе дизајна опсервационе студије који су у складу са том RCTS студијом „циљног тестирања“. Неопходни елементи дизајна укључују укључивање критеријума за искључење, избор учесника, стратегију лечења, распоређивање лечења, почетак и крај праћења, мере исхода, процену ефикасности и план статистичке анализе (SAP). На пример, Дикерман и др. користили су оквир симулације циљног испитивања и применили EHR податке из Министарства за борачка питања САД (VA) да би упоредили ефикасност вакцина BNT162b2 и mRNA-1273 у спречавању инфекција, хоспитализација и смртних случајева SARS-CoV-2.

Кључ за симулацију циљаног испитивања је постављање „времена нула“, тренутка у којем се процењује подобност учесника, додељује лечење и започиње праћење. У студији вакцине против Ковид-19 Универзитета у Вирџинији, време нула је дефинисано као датум прве дозе вакцине. Уједињавање времена за утврђивање подобности, додељивање лечења и почетак праћења са временом нула смањује важне изворе пристрасности, посебно пристрасност бесмртног времена у одређивању стратегија лечења након почетка праћења и пристрасност селекције у почетку праћења након додељивања лечења. У студији о вакцини против Ковид-19 Универзитета у Вирџинији...
У студији вакцине против Ковид-19, ако су учесници распоређени у групу за лечење ради анализе на основу тога када су примили другу дозу вакцине, а праћење је започето у време прве дозе вакцине, постојала је пристрасност која није у вези са временом смрти; Ако је група за лечење распоређена у време прве дозе вакцине, а праћење почиње у време друге дозе вакцине, настаје пристрасност у селекцији јер ће бити укључени само они који су примили две дозе вакцине.

Симулације циљаних испитивања такође помажу у избегавању ситуација у којима терапеутски ефекти нису јасно дефинисани, што је уобичајена потешкоћа у опсервационим студијама. У студији вакцине VA о Covid-19, истраживачи су упарили учеснике на основу основних карактеристика и проценили ефикасност лечења на основу разлика у ризику од исхода након 24 недеље. Овај приступ експлицитно дефинише процене ефикасности као разлике у исходима Covid-19 између вакцинисаних популација са уравнотеженим основним карактеристикама, слично проценама ефикасности RCT за исти проблем. Како аутори студије истичу, поређење исхода две сличне вакцине може бити мање под утицајем збуњујућих фактора него поређење исхода вакцинисаних и невакцинисаних људи.

Чак и ако се елементи успешно ускладе са RCTS-ом, валидност студије која користи оквир симулације циљног испитивања зависи од избора претпоставки, метода дизајна и анализе, као и од квалитета основних података. Иако валидност резултата RCT-а такође зависи од квалитета дизајна и анализе, резултати опсервационих студија су такође угрожени збуњујућим факторима. Као нерандомизоване студије, опсервационе студије нису имуне на збуњујуће факторе попут RCTS-а, а учесници и клиничари нису слепи, што може утицати на процену исхода и резултате студије. У студији вакцине VA против Covid-19, истраживачи су користили приступ упаривања како би уравнотежили дистрибуцију основних карактеристика две групе учесника, укључујући старост, пол, етничку припадност и степен урбанизације у којој су живели. Разлике у дистрибуцији других карактеристика, као што је занимање, такође могу бити повезане са ризиком од инфекције Covid-19 и биће резидуални збуњујући фактори.

Многе студије које користе методе симулације циљних испитивања користе „податке из стварног света“ (RWD), као што су подаци из електронских здравствених картона (EHR). Предности RWD-а укључују благовременост, скалабилност и одраз образаца лечења у конвенционалној нези, али се морају одмерити у односу на проблеме са квалитетом података, укључујући недостајуће податке, нетачну и недоследну идентификацију и дефинисање карактеристика и исхода учесника, недоследну примену лечења, различиту учесталост праћења и губитак приступа због премештања учесника између различитих здравствених система. Студија VA користила је податке из једног EHR-а, што је ублажило нашу забринутост због недоследности података. Међутим, непотпуна потврда и документација индикатора, укључујући коморбидитете и исходе, остаје ризик.
Избор учесника у аналитичким узорцима често се заснива на ретроспективним подацима, што може довести до пристрасности у избору искључивањем људи којима недостају основни подаци. Иако ови проблеми нису јединствени за опсервационе студије, они су извори резидуалне пристрасности коју симулације циљних испитивања не могу директно да реше. Поред тога, опсервационе студије често нису унапред регистроване, што погоршава проблеме као што су осетљивост дизајна и пристрасност објављивања. Пошто различити извори података, дизајни и методе анализе могу дати веома различите резултате, дизајн студије, метод анализе и основа за избор извора података морају бити унапред одређени.

Постоје смернице за спровођење и извештавање о студијама коришћењем оквира за симулацију циљног испитивања које побољшавају квалитет студије и осигуравају да је извештај довољно детаљан да га читалац може критички проценити. Прво, истраживачки протоколи и SAP треба да буду припремљени унапред пре анализе података. SAP треба да укључује детаљне статистичке методе за решавање пристрасности услед збуњујућих фактора, као и анализе осетљивости за процену робусности резултата у односу на главне изворе пристрасности као што су збуњујући фактори и недостајући подаци.

Наслов, апстракт и одељци о методама треба да јасно наведу да је дизајн студије опсервациона студија како би се избегла забуна са RCTS-ом, и треба да направе разлику између спроведених опсервационих студија и хипотетичких испитивања која се покушавају симулирати. Истраживач треба да наведе мере квалитета као што су извор података, поузданост и валидност елемената података и, ако је могуће, да наведе друге објављене студије које користе извор података. Истраживач такође треба да пружи табелу која приказује елементе дизајна циљаног испитивања и његове опсервационе симулације, као и јасну назнаку када треба утврдити подобност, започети праћење и доделити лечење.
У студијама које користе симулације циљаних испитивања, где се стратегија лечења не може одредити на почетку (као што су студије о трајању лечења или употреби комбинованих терапија), треба описати решење за пристрасност која није везана за време смрти. Истраживачи треба да извештавају о значајним анализама осетљивости како би проценили робусност резултата студије у односу на кључне изворе пристрасности, укључујући квантификацију потенцијалног утицаја неупадљивих збуњујућих фактора и истраживање промена у исходима када су кључни елементи дизајна другачије постављени. Употреба негативних контролних исхода (исходи који нису у великој мери повезани са изложеношћу забринутости) такође може помоћи у квантификацији резидуалне пристрасности.

Иако опсервационе студије могу анализирати проблеме које можда није могуће спровести RCTS-ом и могу искористити предности RWD-а, опсервационе студије такође имају много потенцијалних извора пристрасности. Оквир симулације циљног испитивања покушава да се позабави неким од ових пристрасности, али мора бити пажљиво симулиран и пријављен. Пошто збуњујући фактори могу довести до пристрасности, морају се извршити анализе осетљивости како би се проценила робусност резултата у односу на непосматране збуњујуће факторе, а резултати се морају тумачити тако да се узму у обзир промене у резултатима када се направе друге претпоставке о збуњујућим факторима. Оквир симулације циљног испитивања, ако се ригорозно имплементира, може бити корисна метода за систематско постављање дизајна опсервационих студија, али није панацеја.