вести

Плацебо ефекат се односи на осећај побољшања здравља у људском телу услед позитивних очекивања при примању неефикасног лечења, док је одговарајући антиплацебо ефекат смањење ефикасности узроковано негативним очекивањима при примању активних лекова или појава нежељених ефеката услед негативних очекивања при примању плацеба, што може довести до погоршања стања. Они су често присутни у клиничком лечењу и истраживањима и могу утицати на ефикасност и исходе пацијената.

Плацебо ефекат и антиплацебо ефекат су ефекти генерисани позитивним и негативним очекивањима пацијената у вези са сопственим здравственим стањем, респективно. Ови ефекти се могу јавити у различитим клиничким окружењима, укључујући употребу активних лекова или плацеба за лечење у клиничкој пракси или испитивањима, добијање информисаног пристанка, пружање медицинских информација и спровођење активности промоције јавног здравља. Плацебо ефекат доводи до повољних исхода, док антиплацебо ефекат доводи до штетних и опасних исхода.

Разлике у одговору на лечење и симптомима презентације међу различитим пацијентима могу се делимично приписати ефектима плацеба и анти-плацеба. У клиничкој пракси, учесталост и интензитет ефеката плацеба је тешко одредити, док је у експерименталним условима распон учесталости и интензитета ефеката плацеба широк. На пример, у многим двоструко слепим клиничким испитивањима за лечење бола или менталних болести, одговор на плацебо је сличан одговору на активне лекове, а чак 19% одраслих и 26% старијих учесника који су примали плацебо пријавило је нежељене ефекте. Поред тога, у клиничким испитивањима, чак 1/4 пацијената који су примали плацебо престало је да узима лек због нежељених ефеката, што сугерише да анти-плацебо ефекат може довести до прекида узимања активног лека или лошег придржавања терапије.

Неуробиолошки механизми плацебо и антиплацебо ефеката
Показано је да је плацебо ефекат повезан са ослобађањем многих супстанци, као што су ендогени опиоиди, канабиноиди, допамин, окситоцин и вазопресин. Дејство сваке супстанце је усмерено на циљни систем (тј. бол, покрет или имуни систем) и болести (као што су артритис или Паркинсонова болест). На пример, ослобађање допамина је укључено у плацебо ефекат у лечењу Паркинсонове болести, али не и у плацебо ефекат у лечењу хроничног или акутног бола.

Погоршање бола изазваног вербалном сугестијом у експерименту (антиплацебо ефекат) показало се посредованим неуропептидом холецистокинином и може се блокирати проглутамидом (који је антагонист рецептора типа А и типа Б холецистокинина). Код здравих особа, ова хипералгезија изазвана језиком повезана је са повећаном активношћу хипоталамус-хипофизно-надбубрежне осе. Бензодиазепински лек диазепам може антагонизовати хипералгезију и хиперактивност хипоталамус-хипофизно-надбубрежне осе, што сугерише да је анксиозност укључена у ове антиплацебо ефекте. Међутим, аланин може блокирати хипералгезију, али не може блокирати прекомерну активност хипоталамус-хипофизно-надбубрежне осе, што сугерише да је холецистокинински систем укључен у део антиплацебо ефекта који се односи на хипералгезију, али не и у део који се односи на анксиозност. Утицај генетике на плацебо и антиплацебо ефекте повезан је са хаплотиповима полиморфизама једног нуклеотида у допаминским, опиоидним и ендогеним канабиноидним генима.

Мета-анализа 20 студија функционалног неуроимиџинга у којима је учествовало 603 здрава учесника показала је да је плацебо ефекат повезан са болом имао само мали утицај на манифестације функционалног снимања повезане са болом (које се називају неурогени потписи бола). Плацебо ефекат може играти улогу на неколико нивоа можданих мрежа, које промовишу емоције и њихов утицај на мултифакторска субјективна искуства бола. Снимање мозга и кичмене мождине показује да анти-плацебо ефекат доводи до повећања преноса сигнала бола из кичмене мождине у мозак. У експерименту за тестирање одговора учесника на плацебо креме, ове креме су описане као креме које изазивају бол и означене су као скупе или јефтине. Резултати су показали да су региони преноса бола у мозгу и кичменој мождини активирани када су људи очекивали да ће искусити јачи бол након примања третмана скупим кремама. Слично томе, неки експерименти су тестирали бол изазван топлотом који се може ублажити снажним опиоидним леком ремифентанилом; међу учесницима који су веровали да је ремифентанил прекинут, активиран је хипокампус, а анти-плацебо ефекат је блокирао ефикасност лека, што сугерише да су стрес и памћење били укључени у овај ефекат.

Очекивања, језички савети и ефекти оквира
Молекуларни догађаји и промене неуронске мреже које леже у основи плацебо и антиплацебо ефеката посредовани су њиховим очекиваним или предвидљивим будућим исходима. Ако се очекивање може остварити, то се назива очекивање; очекивања се могу мерити и на њих могу утицати промене у перцепцији и когницији. Очекивања се могу генерисати на различите начине, укључујући претходна искуства са ефектима лекова и нежељеним ефектима (као што су аналгетски ефекти након лека), вербална упутства (као што је информисање да одређени лек може ублажити бол) или друштвена запажања (као што је директно посматрање ублажавања симптома код других након узимања истог лека). Међутим, нека очекивања и плацебо и антиплацебо ефекти се не могу остварити. На пример, можемо условно индуковати имуносупресивне одговоре код пацијената који се подвргавају трансплантацији бубрега. Метод доказивања је примена неутралних стимулуса претходно упарених са имуносупресивима на пацијенте. Употреба саме неутралне стимулације такође смањује пролиферацију Т ћелија.

У клиничким условима, очекивања су под утицајем начина на који се лекови описују или коришћеног „оквира“. Након операције, у поређењу са маскираном применом где пацијент није свестан времена примене, ако третман који ћете примити док примате морфијум указује да може ефикасно ублажити бол, донеће значајне користи. Директна упозорења на нежељене ефекте такође могу бити самоиспуњавајућа. Једна студија је обухватила пацијенте лечене бета блокатором атенололом за срчана обољења и хипертензију, а резултати су показали да је инциденца сексуалних нежељених ефеката и еректилне дисфункције била 31% код пацијената који су намерно обавештени о потенцијалним нежељеним ефектима, док је инциденца била само 16% код пацијената који нису обавештени о нежељеним ефектима. Слично томе, међу пацијентима који су узимали финастерид због бенигног увећања простате, 43% пацијената који су експлицитно обавештени о сексуалним нежељеним ефектима искусило је нежељене ефекте, док је међу пацијентима који нису обавештени о сексуалним нежељеним ефектима овај удео био 15%. Једна студија је обухватила пацијенте са астмом који су удисали небулизовани физиолошки раствор и били су обавештени да удишу алергене. Резултати су показали да је око половина пацијената имало отежано дисање, повећан отпор дисајних путева и смањен капацитет плућа. Међу пацијентима са астмом који су инхалирали бронхоконстрикторе, они који су били обавештени о бронхоконстрикторима искусили су тежи респираторни дистрес и отпор у дисајним путевима него они који су били обавештени о бронходилататорима.

Поред тога, очекивања изазвана језиком могу изазвати специфичне симптоме као што су бол, свраб и мучнина. Након језичке сугестије, стимулуси повезани са болом ниског интензитета могу се перципирати као бол високог интензитета, док се тактилни стимулуси могу перципирати као бол. Поред тога што изазивају или погоршавају симптоме, негативна очекивања могу такође смањити ефикасност активних лекова. Ако се пацијентима пренесе лажна информација да ће лекови погоршати, а не ублажити бол, ефекат локалних аналгетика може бити блокиран. Ако се агонист 5-хидрокситриптаминског рецептора ризитриптан погрешно означи као плацебо, то може смањити његову ефикасност у лечењу напада мигрене; Слично томе, негативна очекивања такође могу смањити аналгетски ефекат опиоидних лекова на експериментално изазван бол.

Механизми учења код плацебо и антиплацебо ефеката
И учење и класично условљавање су укључени у плацебо и анти-плацебо ефекте. У многим клиничким ситуацијама, неутрални стимулуси који су раније били повезани са корисним или штетним ефектима лекова путем класичног условљавања могу произвести користи или нежељене ефекте без употребе активних лекова у будућности.

На пример, ако се сигнали из околине или укуса више пута упарују са морфијумом, исти сигнали који се користе са плацебом уместо морфина и даље могу произвести аналгетске ефекте. Код пацијената са псоријазом који су примали интервалну употребу смањених доза глукокортикоида и плацеба (тзв. плацебо са продужењем дозе), стопа рецидива псоријазе била је слична оној код пацијената који су примали пуну дозу глукокортикоида. У контролној групи пацијената који су примали исти режим смањења кортикостероида, али нису примали плацебо у интервалима, стопа рецидива била је чак три пута већа од групе која је настављала да прима плацебо. Слични ефекти кондиционирања забележени су у лечењу хроничне несанице и у употреби амфетамина код деце са поремећајем пажње и хиперактивности.

Претходна искуства у лечењу и механизми учења такође покрећу анти-плацебо ефекат. Међу женама које примају хемотерапију због рака дојке, 30% њих ће имати очекивану мучнину након излагања сигналима из околине (као што су долазак у болницу, сусрет са медицинским особљем или улазак у просторију сличну соби за инфузију) који су били неутрални пре излагања, али су били повезани са инфузијом. Новорођенчад која су подвргнута поновљеној венепункцији одмах показују плач и бол током чишћења коже алкохолом пре венепункције. Показивање алергена у затвореним посудама пацијентима са астмом може изазвати нападе астме. Ако је течност са специфичним мирисом, али без корисних биолошких ефеката, претходно упарена са активним леком са значајним нежељеним ефектима (као што су трициклични антидепресиви), употреба те течности са плацебом такође може изазвати нежељене ефекте. Ако су визуелни сигнали (као што су светлост и слике) претходно упарени са експериментално изазваним болом, онда коришћење ових визуелних сигнала само по себи такође може изазвати бол у будућности.

Познавање искустава других такође може довести до плацебо и анти-плацебо ефеката. Видети олакшање бола од других такође може изазвати плацебо аналгетски ефекат, који је сличан по величини аналгетском ефекту који је сам човек добио пре третмана. Постоје експериментални докази који указују на то да друштвено окружење и демонстрација могу изазвати нежељене ефекте. На пример, ако учесници сведоче како други пријављују нежељене ефекте плацеба, пријављују бол након употребе неактивне масти или удишу ваздух у затвореном простору описан као „потенцијално токсичан“, то такође може довести до нежељених ефеката код учесника изложених истом плацебу, неактивној масти или ваздуху у затвореном простору.

Извештаји масовних медија и непрофесионалних медија, информације добијене са интернета и директан контакт са другим особама са симптомима могу подстаћи анти-плацебо реакцију. На пример, стопа пријављивања нежељених реакција на статине је у корелацији са интензитетом негативног извештавања о статинима. Постоји посебно живописан пример где се број пријављених нежељених догађаја повећао 2000 пута након што су негативни медијски и телевизијски извештаји указали на штетне промене у формули лека за штитну жлезду и укључивали само специфичне симптоме поменуте у негативним извештајима. Слично томе, након што јавна промоција наведе становнике заједнице да погрешно верују да су изложени токсичним супстанцама или опасном отпаду, учесталост симптома који се приписују замишљеној изложености се повећава.

Утицај плацебо и антиплацебо ефеката на истраживање и клиничку праксу
Може бити корисно утврдити ко је склон плацебо и антиплацебо ефектима на почетку лечења. Неке карактеристике повезане са овим одговорима су тренутно познате, али будућа истраживања могу пружити боље емпиријске доказе за ове карактеристике. Оптимизам и подложност сугестији не изгледају уско повезани са одговором на плацебо. Постоје докази који указују на то да је антиплацебо ефекат вероватнији код пацијената који су анксиознији, који су претходно искусили симптоме непознатих медицинских разлога или имају значајан психолошки стрес међу онима који узимају активне лекове. Тренутно нема јасних доказа о улози пола у плацебо или антиплацебо ефектима. Снимање, вишегенски ризик, студије асоцијације на нивоу целог генома и студије близанаца могу помоћи у разјашњавању како мождани механизми и генетика доводе до биолошких промена које служе као основа за плацебо и антиплацебо ефекте.

Интеракција између пацијената и клиничких лекара може утицати на вероватноћу плацебо ефеката и пријављене нежељене ефекте након примања плацеба и активних лекова. Доказано је да поверење пацијената у клиничке лекаре и њихов добар однос, као и искрена комуникација између пацијената и лекара, ублажавају симптоме. Стога, пацијенти који верују да су лекари емпатични и пријављују симптоме обичне прехладе су блажи и краћег трајања од оних који верују да лекари нису емпатични; Пацијенти који верују да су лекари емпатични такође доживљавају смањење објективних индикатора упале, као што су интерлеукин-8 и број неутрофила. Позитивна очекивања клиничких лекара такође играју улогу у плацебо ефекту. Мала студија која је упоређивала анестетичке аналгетике и плацебо третман након вађења зуба показала је да су лекари били свесни да су пацијенти који примају аналгетике повезани са већим ублажавањем бола.

Ако желимо да користимо плацебо ефекат за побољшање исхода лечења без усвајања патерналистичког приступа, један од начина је да опишемо лечење на реалистичан, али позитиван начин. Показано је да повећање очекивања терапијских користи побољшава одговор пацијената на морфин, диазепам, дубоку стимулацију мозга, интравенозну примену ремифентанила, локалну примену лидокаина, комплементарне и интегрисане терапије (као што је акупунктура), па чак и хируршке интервенције.

Истраживање очекивања пацијената је први корак у укључивању тих очекивања у клиничку праксу. Приликом процене очекиваних клиничких исхода, од пацијената се може затражити да користе скалу од 0 (без користи) до 100 (максимална замислива корист) како би проценили своје очекиване терапијске користи. Помагање пацијентима да разумеју своја очекивања за елективну кардиохирургију смањује исходе инвалидитета 6 месеци након операције; Пружање смерница о стратегијама суочавања пацијентима пре интраабдоминалне операције значајно је смањило постоперативни бол и дозу анестетичких лекова (за 50%). Начини коришћења ових оквирних ефеката укључују не само објашњавање погодности лечења пацијентима, већ и објашњавање пропорције пацијената који имају користи од њега. На пример, наглашавање ефикасности лекова пацијентима може смањити потребу за постоперативним аналгетицима које пацијенти могу сами да контролишу.

У клиничкој пракси могу постојати и други етички начини коришћења плацебо ефекта. Неке студије подржавају ефикасност методе „отвореног плацеба“, која подразумева давање плацеба заједно са активним леком и искрено обавештавање пацијената да је доказано да додавање плацеба појачава корисне ефекте активног лека, чиме се повећава његова ефикасност. Поред тога, могуће је одржати ефикасност активног лека кондиционирањем уз постепено смањење дозе. Специфична метода рада је упаривање лека са сензорним сигналима, што је посебно корисно за токсичне или зависне дроге.

Напротив, забрињавајуће информације, погрешна уверења, песимистичка очекивања, прошла негативна искуства, друштвене информације и окружење лечења могу довести до нежељених ефеката и смањити користи од симптоматског и палијативног лечења. Неспецифични нежељени ефекти активних лекова (интермитентни, хетерогени, независни од дозе и непоуздана репродуцибилност) су чести. Ови нежељени ефекти могу довести до лошег придржавања пацијената плану лечења (или плану прекида) који је прописао лекар, што захтева од њих да пређу на други лек или додају друге лекове за лечење ових нежељених ефеката. Иако су нам потребна додатна истраживања да бисмо утврдили јасну везу између ова два, ови неспецифични нежељени ефекти могу бити узроковани анти-плацебо ефектом.

Може бити корисно објаснити пацијенту нежељене ефекте, а истовремено истаћи користи. Такође може бити корисно описати нежељене ефекте на подржавајући начин, а не на обмањујући начин. На пример, објашњавање пацијентима удела пацијената без нежељених ефеката, а не удела пацијената са нежељеним ефектима, може смањити учесталост ових нежељених ефеката.

Лекари имају обавезу да добију важећи информисани пристанак од пацијената пре него што примене лечење. Као део процеса информисаног пристанка, лекари морају да пруже комплетне информације како би помогли пацијентима у доношењу информисаних одлука. Лекари морају јасно и прецизно објаснити све потенцијалне опасне и клинички значајне нежељене ефекте и обавестити пацијенте да све нежељене ефекте треба пријавити. Међутим, навођење бенигних и неспецифичних нежељених ефеката који не захтевају медицинску помоћ један по један повећава вероватноћу њиховог појављивања, што представља дилему за лекаре. Једно могуће решење је да се пацијентима представи анти-плацебо ефекат, а затим да се питају да ли су спремни да сазнају о бенигним, неспецифичним нежељеним ефектима лечења након што постану свесни ове ситуације. Ова метода се назива „контекстуализовани информисани пристанак“ и „овлашћено разматрање“.

Истраживање ових питања са пацијентима може бити корисно јер погрешна уверења, забрињавајућа очекивања и негативна искуства са претходним лековима могу довести до антиплацебо ефекта. Које досадне или опасне нежељене ефекте су имали раније? Који нежељени ефекти их брину? Ако тренутно пате од бенигних нежељених ефеката, колики утицај мисле да ови нежељени ефекти имају? Да ли очекују да ће се нежељени ефекти погоршати током времена? Одговори које дају пацијенти могу помоћи лекарима да ублаже своју забринутост због нежељених ефеката, чинећи лечење подношљивијим. Лекари могу уверити пацијенте да иако нежељени ефекти могу бити проблематични, они су заправо безопасни и нису медицински опасни, што може ублажити анксиозност која изазива нежељене ефекте. Напротив, ако интеракција између пацијената и клиничких лекара не може да ублажи њихову анксиозност, или је чак погорша, појачаће нежељене ефекте. Квалитативан преглед експерименталних и клиничких студија сугерише да негативно невербално понашање и индиферентне методе комуникације (као што су емпатичан говор, недостатак контакта очима са пацијентима, монотон говор и недостатак осмеха на лицу) могу промовисати антиплацебо ефекат, смањити толеранцију пацијената на бол и смањити плацебо ефекат. Претпостављени нежељени ефекти су често симптоми који су раније били превиђени или занемарени, али се сада приписују лековима. Исправљање овог погрешног приписивања може учинити лек подношљивијим.

Нежељени ефекти које пријављују пацијенти могу бити изражени на невербалан и прикривен начин, изражавајући сумње, резерве или забринутост у вези са леком, планом лечења или професионалним вештинама лекара. У поређењу са директним изражавањем сумњи клиничким лекарима, нежељени ефекти су мање непријатан и лако прихватљив разлог за прекид лечења. У овим ситуацијама, разјашњавање и отворен разговор о пацијентовим забринутостима може помоћи у избегавању ситуација прекида или лошег придржавања терапије.

Истраживање плацебо и антиплацебо ефеката је значајно у дизајну и спровођењу клиничких испитивања, као и у тумачењу резултата. Прво, где год је то изводљиво, клиничка испитивања треба да укључују интервентне групе без интервенције како би се објаснили збуњујући фактори повезани са плацебо и антиплацебо ефектима, као што је средња вредност регресије симптома. Друго, лонгитудинални дизајн испитивања ће утицати на учесталост одговора на плацебо, посебно у укрштеном дизајну, јер би за учеснике који су прво примили активни лек, претходна позитивна искуства донела очекивања, док би учесници који су прво примили плацебо то урадили не. Пошто информисање пацијената о специфичним користима и нежељеним ефектима лечења могло повећати учесталост ових користи и нежељених ефеката, најбоље је одржавати доследност у информацијама о користима и нежељеним ефектима које се дају током процеса информисаног пристанка у испитивањима која проучавају одређени лек. У мета-анализи где информације не успевају да постигну доследност, резултате треба тумачити са опрезом. Најбоље је да истраживачи који прикупљају податке о нежељеним ефектима буду свесни и групе за лечење и ситуације нежељених ефеката. Приликом прикупљања података о нежељеним ефектима, структурирана листа симптома је боља од отворене анкете.