Данас се у студији налази кинески лек малих молекула са плацебо контролом, Зенотевир. NEJM>. Ова студија, објављена након завршетка пандемије COVID-19 и уласка епидемије у нову нормалну епидемиолошку фазу, открива мукотрпан клинички процес истраживања лека покренутог током пандемије и пружа добро искуство за хитно одобрење у случају накнадне епидемије нових заразних болести.
Спектар болести изазваних респираторним вирусним инфекцијама је широк, укључујући асимптоматску инфекцију, симптоматску инфекцију (благи до умерени случајеви без хоспитализације), тешку (која захтева хоспитализацију) и смрт. Било би лепо када би се ове димензије клиничког посматрања могле укључити у клиничко испитивање како би се проценила корист од антивирусног лека, али за сој који постаје мање вирулентан током пандемије, кључно је одабрати примарни клинички фокус и објективно проценити ефикасност антивирусног лека.
Истраживачки циљеви антивирусних лекова могу се грубо поделити на смањење морталитета, подстицање побољшања тешке болести, смањење тешке болести, скраћивање трајања симптома и спречавање инфекције. У различитим фазама епидемије, изабрани клинички крајњи циљеви често се значајно разликују. Тренутно, ниједан антивирусни лек за Ковид-19 није показао позитиван ефекат у смањењу морталитета и подстицању тешке ремисије.
За антивирусне лекове за COVID-19 инфекцију, спроведена су клиничка испитивања Нематавир/Ритонавир: EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) и EPIC-PEP (NCT05047601). Три циља су била смањење тешког облика болести, скраћивање трајања симптома и спречавање инфекције. Само EPIC-HR је показао да Нематавир/ритонавир смањује тежак облик болести, а за последња два крајња показатеља нису добијени позитивни резултати.
Са трансформацијом епидемијског соја COVID-19 у омикрон и значајним повећањем стопе вакцинације, учесталост преноса тежине код група високог ризика је значајно смањена, и тешко је добити позитивне резултате усвајањем дизајна испитивања сличног EPIC-HR са преносом тежине као крајњом тачком. На пример, NEJM је објавио упоредну студију VV116 у односу на Нематавир/Ритонавир [2] која показује да први није гори од другог у погледу времена до одрживог клиничког опоравка код одраслих са благим до умереним Covid-19 који су у ризику од прогресије. Међутим, прво клиничко испитивање VV116 користило је промену тежине као крајњу тачку студије, и са брзом еволуцијом епидемије, било је тешко посматрати очекивани број догађаја. Ове студије сугеришу да су начини процене клиничке ефикасности новог лека и који примарни крајњи циљ треба користити као критеријум за процену ефикасности постали важни клинички истраживачки проблеми у случају брзе еволуције болести, посебно брзог смањења стопе конверзије тежине.
Студија Нематавир/Ритонавир EPIC-SR, која је обухватила 14 симптома COVID-19 и користила време решења симптома као крајњу тачку, такође је дала негативне резултате. Можемо поставити три хипотезе: 1. Критеријуми ефикасности су поуздани, што значи да нематавир није ефикасан у побољшању клиничких симптома COVID-19; 2. Лекови су ефикасни, али стандарди ефикасности нису поуздани; 3. Стандард ефикасности није поуздан, а лек је такође неефикасан у овој индикацији.
Како се кинески независно иновативни антивирусни лекови за Ковид-19 премештају из лабораторије у фазу клиничког испитивања, суочавамо се са важним проблемом – недостатком критеријума за процену клиничке ефикасности. Добро је познато да је сваки кључни аспект дизајна клиничког испитивања исправан и да је могуће доказати ефикасност лека. Начин на који се размишља о овим негативним резултатима одређује да ли кинески независни иновативни лекови могу бити успешни.
Ако време нестанка симптома Ковид-19 није одговарајућа крајња тачка за процену лекова против SARS-CoV-2, то значи да независни иновативни лекови у Кини могу само да наставе са проценом и смањењем тежине како би доказали своју ефикасност, а овај пут истраживања и развоја биће завршен након што пандемија брзо заврши глобалну инфекцију и постепено се успостави колективни имунитет. Прозор за постизање циљева клиничког истраживања са малом тежином као примарном крајњом тачком се затвара.
Дана 18. јануара 2023. године, клиничко испитивање фазе 2-3 лечења благе до умерене инфекције новим коронавирусом помоћу Ценотевира, које су спровели Цао Бин и сарадници, објављено је у часопису New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Њихово истраживање показује мудрост у томе како превазићи недостатак критеријума за процену ефикасности антивирусних лекова за COVID-19 у клиничким испитивањима.
Ово клиничко испитивање, регистровано на clinicaltrials.gov 8. августа 2021. (NCT05506176), је прво плацебо контролисано клиничко испитивање фазе 3 кинеског домаћег иновативног лека против COVID-19. У овом двоструко слепом, рандомизованом, плацебо контролисаном испитивању фазе 2-3, пацијенти са благим до умереним COVID-19 у року од 3 дана од почетка болести насумично су распоређени у односу 1:1 или на орални сенотовир/ритонавир (750 мг/100 мг) два пута дневно или на плацебо током 5 дана. Примарни крајњи циљ ефикасности био је трајање одрживог решавања 11 основних симптома, тј. опоравак симптома је трајао 2 дана без поновног појављивања.
Из овог чланка можемо пронаћи нову крајњу тачку за „11 основних симптома“ благе болести. Истраживачи нису користили 14 симптома COVID-19 из клиничког испитивања EPIC-SR, нити су користили пренос тежине као примарну крајњу тачку.
Укупно је укључено 1208 пацијената, од којих је 603 распоређено у групу која је примала сенотевир, а 605 у групу која је примала плацебо. Резултати студије су показали да је међу пацијентима са МИТ-1 који су примили терапију лековима у року од 72 сата од почетка болести, трајање нестанка симптома COVID-19 у групи која је примала сенотевир било значајно краће него у групи која је примала плацебо (180,1 сат [95% CI, 162,1-201,6] у односу на 216,0 сати [95% CI, 203,4-228,1]; Медијална разлика, -35,8 сати [95% CI, -60,1 до -12,4]; P=0,006). Петог дана укључивања, смањење вирусног оптерећења у односу на почетну вредност било је веће у групи која је примала сенотевир него у групи која је примала плацебо (средња разлика [±SE], −1,51±0,14 log10 копија/мл; 95% CI, −1,79 до −1,24). Поред тога, резултати студије у свим секундарним крајњим тачкама и анализа популације подгрупа сугерисали су да зенотевир може скратити трајање симптома код пацијената са COVID-19. Ови резултати у потпуности указују на то да ценотевир има значајну корист у овој индикацији.
Оно што је веома вредно код ове студије јесте то што усваја нови критеријум за процену ефикасности. Из прилога рада можемо видети да су аутори посветили значајну количину времена демонстрирању поузданости ове крајње тачке ефикасности, укључујући доследност поновљених мерења 11 основних симптома и његову повезаност са 14 симптома. Рањиве популације, посебно оне са постојећим медицинским стањима и оне које су гојазне, имају више користи од студије. Ово потврђује поузданост студије из многих углова, а такође указује да је Ценотевир прешао са истраживачке на клиничку вредност. Објављивање резултата ове студије нам омогућава да видимо успех кинеских истраживача у креативном решавању међународно признатих проблема. Са развојем иновативних лекова у нашој земљи, неизбежно ћемо се суочити са сличнијим проблемима у дизајну клиничких испитивања које је потребно решити у будућности.
Време објаве: 20. јануар 2024.