вести

Посао прављења вакцине се често описује као незахвалан. Речима Била Фоеџа, једног од највећих светских лекара јавног здравља, „Нико вам неће захвалити што сте га спасили од болести за коју никада није знао да је има.“

Али лекари јавног здравља тврде да је повраћај инвестиције изузетно висок јер вакцине спречавају смрт и инвалидитет, посебно код деце. Па зашто не правимо вакцине за више болести које се могу спречити вакцином? Разлог је тај што вакцине морају бити ефикасне и безбедне како би се могле користити код здравих људи, што процес развоја вакцина чини дугим и тешким.

Пре 2020. године, просечно време од почетне концепције до лиценцирања вакцина било је 10 до 15 година, а најкраће време је било четири године (вакцина против заушки). Развој вакцине против COVID-19 за 11 месеци је стога изванредан подвиг, омогућен годинама фундаменталних истраживања нових платформи вакцина, а најзначајније је мРНК. Међу њима, доприноси Друа Вајсмана и др Каталин Карико, добитника награде Ласкер за клиничка медицинска истраживања за 2021. годину, посебно су важни.

Принцип који стоји иза вакцина нуклеинских киселина утемељен је у централном закону Вотсона и Крика да се ДНК транскрибује у иРНК, а иРНК се преводи у протеине. Пре скоро 30 година, показано је да уношење ДНК или иРНК у ћелију или било који живи организам експресује протеине одређене секвенцама нуклеинских киселина. Убрзо након тога, концепт вакцине нуклеинских киселина је потврђен након што је показано да протеини које експресује егзогена ДНК изазивају заштитни имуни одговор. Међутим, примене ДНК вакцина у стварном свету биле су ограничене, првобитно због безбедносних проблема повезаних са интеграцијом ДНК у људски геном, а касније због тешкоћа у повећању ефикасне испоруке ДНК у једро.

Насупрот томе, иРНК, иако подложна хидролизи, изгледа да је лакша за манипулацију јер иРНК функционише унутар цитоплазме и стога не мора да доставља нуклеинске киселине у једро. Деценије фундаменталних истраживања Вајсмана и Карико, првобитно у њиховој сопственој лабораторији, а касније након лиценцирања двема биотехнолошким компанијама (Moderna и BioNTech), довеле су до тога да иРНК вакцина постане стварност. Шта је био кључ њиховог успеха?

Превазишли су неколико препрека. мРНК препознају рецептори за препознавање образаца урођеног имуног система (Сл. 1), укључујући чланове породице Toll-сличних рецептора (TLR3 и TLR7/8, који детектују дволанчану и једноланчану РНК, респективно), а ретиноинска киселина индукује пут протеина гена I (RIG-1), што заузврат изазива упалу и ћелијску смрт (RIG-1 је цитоплазматски рецептор за препознавање образаца, препознаје кратку дволанчану РНК и активира интерферон типа I, чиме активира адаптивни имуни систем). Стога, убризгавање мРНК у животиње може изазвати шок, што сугерише да количина мРНК која се може користити код људи може бити ограничена како би се избегли неприхватљиви нежељени ефекти.

Да би истражили начине за смањење упале, Вајсман и Карико су кренули у истраживање начина на који рецептори за препознавање образаца разликују РНК изведену из патогена од сопствене РНК. Приметили су да су многе интрацелуларне РНК, попут богатих рибозомалних РНК, високо модификоване и претпоставили су да су ове модификације омогућиле њиховим сопственим РНК да избегну имунолошко препознавање.

Кључни пробој догодио се када су Вајсман и Карико показали да модификовање иРНК псеудоуридином уместо оридина смањује имунолошку активацију, а задржава способност кодирања протеина. Ова модификација повећава производњу протеина, до 1.000 пута више од немодификоване иРНК, јер модификована иРНК избегава препознавање од стране протеин киназе R (сензора који препознаје РНК, а затим фосфорилује и активира фактор иницијације транслације eIF-2α, чиме се зауставља транслација протеина). Модификована иРНК псеудоуридином је основа лиценцираних иРНК вакцина које су развили Moderna и Pfizer-Biontech.

Коначни пробој био је одређивање најбољег начина паковања иРНК без хидролизе и најбољег начина њене испоруке у цитоплазму. Вишеструке формулације иРНК тестиране су у разним вакцинама против других вируса. Клинички докази из таквих испитивања 2017. године показали су да је енкапсулација и испорука иРНК вакцина липидним наночестицама побољшала имуногеност уз одржавање безбедносног профила који се може управљати.

Поткрепљујуће студије на животињама показале су да липидне наночестице циљају ћелије које презентују антиген у дренирајућим лимфним чворовима и помажу одговор индуковањем активације специфичних типова фоликуларних CD4 помоћних Т ћелија. Ове Т ћелије могу повећати производњу антитела, број дугоживућих плазма ћелија и степен одговора зрелих Б ћелија. Две тренутно лиценциране мРНК вакцине против COVID-19 користе формулације липидних наночестица.

Срећом, ови напредци у основним истраживањима постигнути су пре пандемије, што је омогућило фармацеутским компанијама да надограде свој успех. mRNA вакцине су безбедне, ефикасне и масовно се производе. Примењено је више од милијарду доза mRNA вакцине, а повећање производње на 2-4 милијарде доза у 2021. и 2022. години биће кључно за глобалну борбу против COVID-19. Нажалост, постоје значајне неједнакости у приступу овим алатима за спасавање живота, при чему се mRNA вакцине тренутно примењују углавном у земљама са високим приходима; И док производња вакцина не достигне свој максимум, неједнакост ће се наставити.

У ширем смислу, иРНК обећава нову зору у области вакцинологије, дајући нам прилику да спречимо друге заразне болести, као што је побољшање вакцина против грипа и развој вакцина за болести попут маларије, ХИВ-а и туберкулозе које убијају велики број пацијената и релативно су неефикасне конвенционалним методама. Болести попут рака, које су се раније сматрале тешким за лечење због мале вероватноће развоја вакцина и потребе за персонализованим вакцинама, сада се могу разматрати за развој вакцина. иРНК није само ствар вакцина. Милијарде доза иРНК које смо до сада убризгали пацијентима доказале су своју безбедност, отварајући пут другим РНК терапијама као што су замена протеина, РНК интерференција и CRISPR-Cas (регуларни кластери испреплетених кратких палиндромских понављања и повезаних Cas ендонукреназа) уређивање гена. РНК револуција је тек почела.

Вајсманова и Карикина научна достигнућа спасила су милионе живота, а Карикино каријерно путовање је покретно, не зато што је јединствено, већ зато што је универзално. Као обична грађанка из источноевропске земље, емигрирала је у Сједињене Државе да би остварила своје научне снове, само да би се борила са америчким системом сталног запослења, годинама несигурног финансирања истраживања и деградацијом. Чак је пристала да прихвати смањење плате како би лабораторија наставила са радом и наставила своја истраживања. Карикин научни пут је био тежак, онај са којим су упознате многе жене, имигранти и мањине које раде у академским круговима. Ако сте икада имали среће да упознате др Карико, она отелотворује значење скромности; Можда су управо тешкоће из њене прошлости оно што је држи приземљеном.

Напоран рад и велика достигнућа Вајсмана и Карико представљају сваки аспект научног процеса. Нема корака, нема километара. Њихов рад је дуг и напоран, захтева упорност, мудрост и визију. Иако не смемо заборавити да многи људи широм света још увек немају приступ вакцинама, они од нас који имају среће да буду вакцинисани против COVID-19 захвални су на заштитним предностима вакцина. Честитам двојици фундаменталних научника чији је изузетан рад учинио мРНК вакцине стварношћу. Придружујем се многима другима у изражавању своје бескрајне захвалности.