вести

Алцхајмерова болест, најчешћи случај старијих особа, мучила је већину људи.

Један од изазова у лечењу Алцхајмерове болести јесте то што је испорука терапијских лекова у мождано ткиво ограничена крвно-можданом баријером. Студија је открила да ултразвук ниског интензитета вођен магнетном резонанцом може реверзибилно отворити крвно-мождану баријеру код пацијената са Алцхајмеровом болешћу или другим неуролошким поремећајима, укључујући Паркинсонову болест, туморе мозга и амиотрофичну латералну склерозу.

Недавно мало испитивање за доказивање концепта на Рокфелеровом институту за неуронауку на Универзитету Западне Вирџиније показало је да пацијенти са Алцхајмеровом болешћу који су примали инфузију адуканумаба у комбинацији са фокусираним ултразвуком привремено отварају крвно-мождану баријеру, што значајно смањује оптерећење амилоид бета (Aβ) у мозгу на страни испитивача. Истраживање би могло да отвори нове могућности за лечење поремећаја мозга.

Крвно-мождана баријера штити мозак од штетних супстанци, док истовремено омогућава пролазак есенцијалних хранљивих материја. Међутим, крвно-мождана баријера такође спречава испоруку терапијских лекова у мозак, што је посебно акутан изазов приликом лечења Алцхајмерове болести. Како свет стари, број људи са Алцхајмеровом болешћу се повећава из године у годину, а могућности лечења су ограничене, што представља велико оптерећење за здравствену заштиту. Адуканумаб је моноклонско антитело које се везује за амилоид бета (Aβ) и које је одобрила Америчка агенција за храну и лекове (FDA) за лечење Алцхајмерове болести, али је његово продирање кроз крвно-мождану баријеру ограничено.

Фокусирани ултразвук производи механичке таласе који индукују осцилације између компресије и разблаживања. Када се убризгају у крв и изложе ултразвучном пољу, мехурићи се компресују и шире више од околног ткива и крви. Ове осцилације стварају механички стрес на зиду крвног суда, узрокујући истезање и отварање чврстих веза између ендотелних ћелија (слика испод). Као резултат тога, интегритет крвно-мождане баријере је угрожен, што омогућава молекулима да дифундују у мозак. Крвно-мождана баријера се сама зацељује за око шест сати.

Слика приказује ефекат усмереног ултразвука на зидове капилара када су у крвним судовима присутни мехурићи величине микрометра. Због велике компресибилности гаса, мехурићи се скупљају и шире више од околног ткива, узрокујући механички стрес на ендотелне ћелије. Овај процес доводи до отварања чврстих веза и може такође довести до отпадања завршетака астроцита са зида крвног суда, угрожавајући интегритет крвно-мождане баријере и подстичући дифузију антитела. Поред тога, ендотелне ћелије изложене фокусираном ултразвуку појачале су своју активну вакуоларну транспортну активност и потиснуле функцију ефлукс пумпе, чиме су смањиле клиренс антитела из мозга. Слика Б приказује распоред лечења, који укључује компјутеризовану томографију (КТ) и магнетну резонанцу (МРИ) за развој плана ултразвучног лечења, позитронску емисиону томографију (ПЕТ) са 18F-флубитабаном на почетку, инфузију антитела пре фокусираног ултразвучног третмана и микровезикуларну инфузију током лечења, као и акустично праћење ултразвучних сигнала микровезикуларног расејања који се користе за контролу лечења. Слике добијене након фокусираног ултразвучног третмана укључивале су МРИ са контрастом пондерисаним Т1, која је показала да је крвно-мождана баријера отворена у подручју третираном ултразвуком. Слике истог подручја након 24 до 48 сати фокусираног ултразвучног третмана показале су потпуно зарастање крвно-мождане баријере. ПЕТ скенирање са 18F-флубитабаном током праћења код једног од пацијената 26 недеља касније показало је смањене нивое Aβ у мозгу након третмана. Слика C приказује подешавање фокусираног ултразвука вођеног магнетном резонанцом током третмана. Хемисферична трансдукторска кацига садржи више од 1.000 ултразвучних извора који конвергирају ка једној фокалној тачки у мозгу користећи вођење у реалном времену са магнетне резонанце.

Године 2001, у студијама на животињама је први пут показано да фокусирани ултразвук изазива отварање крвно-мождане баријере, а накнадне преклиничке студије су показале да фокусирани ултразвук може побољшати испоруку и ефикасност лекова. Од тада је утврђено да фокусирани ултразвук може безбедно отворити крвно-мождану баријеру код пацијената са Алцхајмеровом болешћу који не примају лекове, а такође може испоручити антитела на метастазе рака дојке у мозгу.

Процес испоруке микромехурића

Микромехурићи су ултразвучно контрастно средство које се обично користи за посматрање протока крви и крвних судова у ултразвучној дијагностици. Током ултразвучне терапије, интравенозно је убризгана суспензија октафлуоропропана у облику непирогених мехурића обложених фосфолипидима (слика 1Б). Микромехурићи су високо полидисперговани, са пречницима у распону од мање од 1 μм до више од 10 μм. Октафлуоропропан је стабилан гас који се не метаболише и може се излучити кроз плућа. Липидна љуска која обавија и стабилизује мехуриће састоји се од три природна људска липида која се метаболишу на сличан начин као ендогени фосфолипиди.

Генерација фокусираног ултразвука

Фокусирани ултразвук генерише хемисферична претварајућа кацига која окружује главу пацијента (слика 1Ц). Кацига је опремљена са 1024 независно контролисана ултразвучна извора, који су природно фокусирани у центру хемисфере. Ови ултразвучни извори се покрећу синусоидним радиофреквентним напонима и емитују ултразвучне таласе вођене магнетном резонанцом. Пацијент носи кацигу, а дегасирана вода циркулише око главе како би се олакшао пренос ултразвука. Ултразвук путује кроз кожу и лобању до циља у мозгу.

Промене у дебљини и густини лобање утицаће на простирање ултразвука, што резултира мало другачијим временом потребно да ултразвук стигне до лезије. Ово изобличење се може исправити прикупљањем података компјутеризоване томографије високе резолуције како би се добиле информације о облику, дебљини и густини лобање. Модел компјутерске симулације може израчунати компензовани фазни помак сваког погонског сигнала како би се вратио оштар фокус. Контролисањем фазе РФ сигнала, ултразвук се може електронски фокусирати и позиционирати тако да покрије велике количине ткива без померања низа ултразвучних извора. Локација циљног ткива се одређује магнетном резонанцом главе док се носи кацига. Циљана запремина је испуњена тродимензионалном мрежом ултразвучних сидрених тачака, које емитују ултразвучне таласе на свакој сидреној тачки током 5-10 мс, понављајући се сваке 3 секунде. Ултразвучна снага се постепено повећава док се не детектује жељени сигнал расејања мехурића, а затим се држи 120 секунди. Овај процес се понавља на другим мрежама док се циљна запремина потпуно не покрије.

Отварање крвно-мождане баријере захтева да амплитуда звучних таласа пређе одређени праг, након чега се пропустљивост баријере повећава са повећањем амплитуде притиска све док не дође до оштећења ткива, што се манифестује као егзозмоза еритроцита, крварење, апоптоза и некроза, а све то је често повезано са колапсом мехурића (названим инерцијална кавитација). Праг зависи од величине микромехурића и материјала љуске. Детекцијом и тумачењем ултразвучних сигнала које расејавају микромехурићи, изложеност се може одржати у безбедном опсегу.

Након ултразвучног третмана, коришћена је Т1-тежинска магнетна резонанца са контрастним средством да би се утврдило да ли је крвно-мождана баријера отворена на циљаној локацији, а Т2-тежинске слике су коришћене да би се потврдило да ли је дошло до екстравазације или крварења. Ова запажања пружају смернице за прилагођавање других третмана, ако је потребно.

Евалуација и изгледи за терапијски ефекат

Истраживачи су квантификовали ефекат третмана на оптерећење мозга Aβ упоређујући 18F-флубитабан позитронску емисиону томографију пре и после третмана како би проценили разлику у запремини Aβ између третираног подручја и сличног подручја на супротној страни. Претходна истраживања истог тима показала су да једноставно фокусирање ултразвука може благо смањити нивое Aβ. Смањење примећено у овом испитивању било је чак и веће него у претходним студијама.

У будућности, проширење третмана на обе стране мозга биће кључно за процену његове ефикасности у одлагању прогресије болести. Поред тога, потребна су додатна истраживања како би се утврдила дугорочна безбедност и ефикасност, а за ширу доступност морају се развити исплативи терапеутски уређаји који се не ослањају на онлајн МРИ вођење. Ипак, налази су изазвали оптимизам да би третман и лекови који уклањају Aβ на крају могли успорити прогресију Алцхајмерове болести.