Кахексија је системска болест коју карактеришу губитак тежине, атрофија мишићног и масног ткива и системска упала. Кахексија је једна од главних компликација и узрока смрти код пацијената оболелих од рака. Поред рака, кахексију могу изазвати разне хроничне, немалигне болести, укључујући срчану инсуфицијенцију, инсуфицијенцију бубрега, хроничну опструктивну болест плућа, неуролошке болести, СИДУ и реуматоидни артритис. Процењује се да инциденца кахексије код пацијената оболелих од рака може достићи 25% до 70%, што озбиљно утиче на квалитет живота пацијената и погоршава токсичност повезану са лечењем.
Ефикасна интервенција кахексије је од великог значаја за побољшање квалитета живота и прогнозе пацијената оболелих од рака. Међутим, упркос извесном напретку у проучавању патофизиолошких механизама кахексије, многи лекови развијени на основу могућих механизама су само делимично ефикасни или неефикасни. Тренутно не постоји ефикасан третман који је одобрила Америчка агенција за храну и лекове (FDA).
Постоји много разлога за неуспех клиничких испитивања кахексије, а основни разлог може бити у недостатку темељног разумевања механизма и природног тока кахексије. Недавно су професор Сјао Руипинг и истраживач Ху Синли са Колеџа за будуће технологије Универзитета у Пекингу заједно објавили чланак у часопису Nature Metabolism, откривајући важну улогу лактичког GPR81 пута у појави канцерогене кахексије, пружајући нову идеју за лечење кахексије. Ово сумирамо синтезом радова из Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol и других часописа.
Губитак тежине је обично узрокован смањеним уносом хране и/или повећаном потрошњом енергије. Претходне студије сугерисале су да су ове физиолошке промене у кахексији повезаној са тумором покренуте одређеним цитокинима које лучи микроокружење тумора. На пример, фактори као што су фактор диференцијације раста 15 (GDF15), липокалин-2 и протеин сличан инсулину 3 (INSL3) могу инхибирати унос хране везивањем за регулаторна места апетита у централном нервном систему, што доводи до анорексије код пацијената. IL-6, PTHrP, активин А и други фактори покрећу губитак тежине и атрофију ткива активирањем катаболичког пута и повећањем потрошње енергије. Тренутно, истраживања механизма кахексије углавном су се фокусирала на ове излучене протеине, а мало студија је укључивало везу између метаболита тумора и кахексије. Професор Сјао Руипинг и истраживач Ху Синли су усвојили нови приступ како би открили важан механизам кахексије повезане са тумором из перспективе метаболита тумора.
Прво, тим професора Сјао Руипинга је прегледао хиљаде метаболита у крви здравих контролних група и мишева са моделом кахексије рака плућа и открио да је млечна киселина најзначајније повишен метаболит код мишева са кахексијом. Ниво млечне киселине у серуму се повећавао са растом тумора и показао је јаку корелацију са променом тежине мишева са тумором. Узорци серума прикупљени од пацијената са раком плућа потврђују да млечна киселина такође игра кључну улогу у прогресији кахексије код људи са раком.
Да би утврдили да ли високи нивои млечне киселине изазивају кахексију, истраживачки тим је испоручио млечну киселину у крв здравих мишева путем осмотске пумпе имплантиране испод коже, вештачки повећавајући нивое млечне киселине у серуму до нивоа код мишева са кахексијом. Након 2 недеље, мишеви су развили типичан фенотип кахексије, као што су губитак тежине, атрофија масног и мишићног ткива. Ови резултати указују на то да је преобликовање масти изазвано лактатом слично оном које изазивају ћелије рака. Лактат није само карактеристичан метаболит канцерогене кахексије, већ и кључни медијатор хиперкатаболичког фенотипа изазваног раком.
Затим су открили да је делеција лактатног рецептора GPR81 ефикасна у ублажавању манифестација кахексије изазване тумором и серумским лактатом, без утицаја на нивое серумског лактата. Пошто се GPR81 високо експресује у масном ткиву и мења се у масном ткиву раније него у скелетним мишићима током развоја кахексије, специфични ефекат нокаута GPR81 у масном ткиву миша је сличан оном код системског нокаута, побољшавајући губитак тежине изазван тумором и потрошњу масти и скелетних мишића. Ово сугерише да је GPR81 у масном ткиву неопходан за развој кахексије рака изазване млечном киселином.
Даља истраживања су потврдила да након везивања за GPR81, молекули млечне киселине покрећу масно потамњивање, липолизу и повећану системску производњу топлоте путем сигнализационог пута Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, уместо класичног PKA пута.
Упркос обећавајућим резултатима у патогенези кахексије повезане са раком, ови налази још увек нису претворени у ефикасне третмане, тако да тренутно не постоје стандарди лечења за ове пацијенте, али нека друштва, као што су ESMO и Европско друштво за клиничку исхрану и метаболизам, развила су клиничке смернице. Тренутно, међународне смернице снажно препоручују подстицање метаболизма и смањење катаболизма кроз приступе као што су исхрана, вежбање и лекови.
Време објаве: 28. април 2024.