вести

Мешана хиперлипидемија карактерише се повишеним нивоима липопротеина ниске густине (ЛДЛ) и липопротеина богатих триглицеридима у плазми, што доводи до повећаног ризика од атеросклеротских кардиоваскуларних болести код ове популације пацијената.
ANGPTL3 инхибира липопротеин липазу и ендосепијазу, као и усвајање липопротеина богатих триглицеридима у јетри. Носиоци инактивиране варијанте ANGPTL3 имали су ниже нивое триглицерида, LDL холестерола, HDL холестерола и HDL холестерола, као и мањи ризик од атеросклеротских кардиоваскуларних болести. Зодасиран је лек са малом интерферирајућом РНК (RNAi) који циља експресију ANGPTL3 у јетри.

Мешовита хиперлипидемија се односи на повишене нивое холестерола липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц) и липопротеина богатих триглицеридима. Липопротеини богати триглицеридима (укључујући хиломикроне, липопротеине веома ниске густине (ВЛДЛ) и резидуални холестерол) играју важну улогу у развоју атеросклеротске болести. Не постоји ефикасан третман за мешовиту хиперлипидемију.
Познато је да Бејтс смањује ниво триглицерида (ТГ), али је смањење ограничено. Истовремено, лекови за снижавање ТГ, укључујући Бејтс (као што је еикозапентаенска сирћетна киселина, итд.), немају значајан утицај на ризик од атеросклеротске болести изазване повишеним нивоом резидуалног холестерола. Поред тога, претходне студије код пацијената који већ узимају статине показале су да комбиновани лекови за снижавање ТГ не смањују ризик од кардиоваскуларних догађаја. Ови фактори чине лечење мешовите хиперлипидемије веома тешким.
ANGPTL3 (протеин сличан ангиопоетину 3) регулише метаболизам липида и липопротеина, укључујући TG и холестерол који није липопротеин високе густине (HDL-C), реверзибилно инхибирајући апсорпцију хепатичних липопротеина зависну од рецептора липопротеина липазе, ендосепијазе и липопротеина ниске густине (LDL). Утврђено је да варијанта инактивације ANGPTL3 доводи до повећане активности липопротеин липазе и ендосепијазе, што заузврат доводи до ниских нивоа липопротеина у плазми у већини случајева. То укључује липопротеине богате триглицеридима (тј. хиломикроне, резидуални холестерол, VLDL, липопротеин средње густине [IDL]), LDL, липопротеин високе густине (HDL), липопротеин (a) и њихове компоненте холестерола. Хетерозиготне особе које носе ову варијанту имају приближно 40% смањен ризик од атеросклеротске болести, а није пронађен неповољан клинички фенотип. ANGPTL3 се експресује у јетри, а терапије за утишавање гена које циљају његову мРНК, познате као лекови са малом интерферирајућом РНК (siRNA), представљају обећавајући хибридни третман за хиперлипидемију.
Дана 12. септембра 2024. године, часопис New England Journal of Medicine (NEJM) објавио је студију ARCHES 2 која потврђује да siRNA лек зодасиран значајно смањује нивое триглицерида код пацијената са мешовитом хиперлипидемијом [1]. ARCHES-2 је двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање фазе 2б са истраживањем распона доза. Укупно је укључено 204 пацијента са мешовитом хиперлипидемијом (нивои триглицерида на гладно 150-499 мг/дл, нивои LDL-C ≥70 мг/дл или нивои не-HDL-C ≥100 мг/дл). Подељени су у групу са зодасираном 50 мг, групу са 100 мг, групу са 200 мг и контролну групу са плацебом. Пацијенти су примали поткожне ињекције у 1. и 12. недељи, а затим су примали профилаксу до 36. недеље.
Примарни крајњи циљ био је процентуална промена ТГ од почетка до 24. недеље. Студија је открила да су до 24. недеље нивои ТГ у групи која је примала зодасиран значајно смањени на начин зависан од дозе (нивои ТГ у свакој дозној групи смањени су за 51, 57 и 63 процентна поена, респективно, у поређењу са онима у плацебо групи) (P<0,001 за сва поређења). ANGPTL3 се такође смањио за 54 процентна поена, 70 процентних поена и 74 процентна поена, респективно. Нивои не-ХДЛ-Ц су се смањили за 29 процентних поена, 29 процентних поена и 36 процентних поена, нивои аполипопротеина Б су се смањили за 19 процентних поена, 15 процентних поена и 22 процентна поена, а нивои ЛДЛ-Ц су се смањили за 16 процентних поена, 14 процентних поена и 20 процентних поена, респективно, и ови резултати су се одржали до 36. недеље. У 24. недељи, зодасиран
Код 88% пацијената у групи која је примала 200 мг, ТГ на празан стомак је пао у нормалан опсег.

Црвене стрелице 1. и 12. дана означавају примену зодасирана или плацеба.

Нивои ТГ на гладно су се смањили на нормалу у 24. недељи (150
мг/дл или мање)
Сваки стуб представља једног пацијента.

Студија је такође приметила да је зотасиран безбедан у свим дозним групама, при чему су само 2 пацијента прекинула студију због нежељених догађаја (1 у плацебо групи и 1 у групи са 100 мг зотасирана). Сви озбиљни нежељени догађаји у групи са зотасираном су се опоравили до краја студије, а у плацебо групи је забележен један смртни случај. Једини нежељени догађај који је изазивао забринутост био је повећање HBA1c у групи са 200 мг зотасирана у поређењу са плацебом (просечна промена од почетка до 24. недеље [±SD], 0,38±0,66% у односу на -0,03±0,88% код пацијената са постојећим дијабетесом). Пацијенти без дијабетеса били су 0,12±0,19% у односу на -0,03±0,19%).
Конкретно, скоро сви пацијенти у студији (96%) лечени су статинима (од којих је 37% било статина у високим дозама), 1% је лечено инхибитором субтилизина 9 (PCSK9i) ензима који конвертује пропротеин, а 21% је лечено фибратима. Стога је додавање зодасирана на основу тренутног конвенционалног режима лечења и даље постигло значајне ефекте снижавања липида, што пружа нови режим за лечење мешовите хиперлипидемије у будућности.
У 24. недељи, максимална доза од 200 мг зотасирана у студији смањила је ниво резидуалног холестерола за 34,4 мг/дл у поређењу са плацебом. На основу тренутних модела, очекује се да ће ово смањење смањити главне срчане нежељене догађаје за 20 процената. Зодасиран има потенцијал да се користи као монотерапија за све компоненте липопротеина како би се смањио ризик од кардиоваскуларних догађаја код пацијената. Стога су неопходна даља истраживања како би се утврдио потенцијал овог лека у смањењу ризика од атеросклеротске болести.
Фаза 2б, двоструко слепа, рандомизована, плацебо контролисана MUIR студија, објављена истовремено у NEJM, користила је други siRNA лек, плозасиран, за лечење мешовите хиперлипидемије [2]. Плозасиран је дизајниран да смањи експресију APOC3, гена који кодира аполипопротеин C3 (APOC3), регулатор метаболизма TG, у јетри, чиме се смањује ниво TG и резидуалног холестерола. Смањења нивоа TG и резидуалног холестерола примећена у студији била су слична онима пронађеним у ARCHES-2 студији. Стога се претпоставља да код пацијената са мешовитом хиперлипидемијом, два лека имају сличне ефекте у смањењу нивоа липопротеина богатог триглицеридима и резидуалног холестерола.
Резултати две siRNA студије показују да је ово веома обећавајућа класа лекова која ће донети нове опције за лечење мешовите хиперлипидемије и побољшати кардиоваскуларне исходе код пацијената.