вести

Трансплантација плућа је прихваћени третман за узнапредовалу болест плућа. У протеклих неколико деценија, трансплантација плућа је постигла значајан напредак у скринингу и процени прималаца трансплантата, селекцији, очувању и расподели донорских плућа, хируршким техникама, постоперативном лечењу, лечењу компликација и имуносупресији.

За више од 60 година, трансплантација плућа је еволуирала од експерименталног третмана до прихваћеног стандардног третмана за животно угрожавајуће плућне болести. Упркос уобичајеним проблемима као што су примарна дисфункција графта, хронична дисфункција трансплантираних плућа (CLAD), повећан ризик од опортунистичких инфекција, рак и хронични здравствени проблеми повезани са имуносупресијом, постоји обећање да ће се побољшати преживљавање пацијената и квалитет живота кроз избор правог примаоца. Иако трансплантације плућа постају све чешће широм света, број операција и даље не прати растућу потражњу. Овај преглед се фокусира на тренутно стање и недавни напредак у трансплантацији плућа, као и на будуће могућности за ефикасну примену ове изазовне, али потенцијално животно променљиве терапије.

Евалуација и избор потенцијалних прималаца
Пошто су одговарајућа плућа донора релативно ретка, центри за трансплантацију су етички обавезни да доделе органе донора потенцијалним примаоцима који имају највећу вероватноћу да остваре нето корист од трансплантације. Традиционална дефиниција таквих потенцијалних прималаца је да имају процењени ризик од смрти од плућне болести већи од 50% у року од 2 године и већу од 80% шансе да преживе 5 година након трансплантације, под претпоставком да су трансплантирана плућа потпуно функционална. Најчешће индикације за трансплантацију плућа су плућна фиброза, хронична опструктивна плућна болест, плућна васкуларна болест и цистична фиброза. Пацијенти се упућују на основу смањене функције плућа, смањене физичке функције и прогресије болести упркос максималној употреби лекова и хируршких терапија; Такође се разматрају и други критеријуми специфични за болест. Прогностички изазови подржавају стратегије раног упућивања које омогућавају боље саветовање о односу ризика и користи како би се побољшало информисано заједничко доношење одлука и могућност промене потенцијалних препрека успешним исходима трансплантације. Мултидисциплинарни тим ће проценити потребу за трансплантацијом плућа и ризик пацијента од компликација након трансплантације услед употребе имуносупресива, као што је ризик од потенцијално опасних по живот инфекција. Скрининг за дисфункцију екстрапулмоналних органа, физичку спремност, ментално здравље, системски имунитет и рак је кључан. Специфичне процене коронарних и церебралних артерија, функције бубрега, здравља костију, функције једњака, психосоцијалног капацитета и социјалне подршке су кључне, док се води рачуна о одржавању транспарентности како би се избегле неједнакости у одређивању подобности за трансплантацију.

Вишеструки фактори ризика су штетнији од појединачних фактора ризика. Традиционалне препреке за трансплантацију укључују поодмакло доба, гојазност, историју рака, критичне болести и пратеће системске болести, али ови фактори су недавно доведени у питање. Старост прималаца стално расте и до 2021. године, 34% прималаца у Сједињеним Државама биће старије од 65 година, што указује на све већи нагласак на биолошку старост у односу на хронолошку старост. Сада, поред удаљености од шест минута хода, често постоји формалнија процена крхкости, фокусирајући се на физичке резерве и очекиване реакције на стресоре. Крхкост је повезана са лошим исходима након трансплантације плућа, а крхкост је обично повезана са саставом тела. Методе за израчунавање гојазности и састава тела настављају да се развијају, фокусирајући се мање на БМИ, а више на садржај масти и мишићну масу. Развијају се алати који обећавају да квантификују посрталост, олигомиозу и отпорност како би се боље предвидела способност опоравка након трансплантације плућа. Преоперативном рехабилитацијом плућа могуће је модификовати састав тела и ослабљеност, чиме се побољшавају исходи.

У случају акутне критичне болести, одређивање степена ослабљености и способности опоравка је посебно изазовно. Трансплантације код пацијената који примају механичку вентилацију раније су биле ретке, али сада постају све чешће. Поред тога, употреба екстракорпоралне животне подршке као прелазног третмана пре трансплантације повећана је последњих година. Напредак у технологији и васкуларном приступу омогућио је свесним, пажљиво одабраним пацијентима који се подвргавају екстракорпоралној животној подршци да учествују у процедурама информисаног пристанка и физичкој рехабилитацији, и да постигну исходе након трансплантације сличне онима код пацијената којима није била потребна екстракорпорална животна подршка пре трансплантације.
Истовремена системска болест се раније сматрала апсолутном контраиндикацијом, али њен утицај на исходе након трансплантације сада мора бити посебно процењен. С обзиром на то да имуносупресија повезана са трансплантацијом повећава вероватноћу поновног појављивања рака, раније смернице о постојећим малигнитетима наглашавале су захтев да пацијенти буду без рака пет година пре него што буду стављени на листу чекања за трансплантацију. Међутим, како терапије рака постају ефикасније, сада се препоручује процена вероватноће поновног појављивања рака на основу специфичности за сваког пацијента. Системска аутоимуна болест се традиционално сматрала контраиндикованом, став који је проблематичан јер узнапредовала болест плућа тежи да ограничи очекивани животни век таквих пацијената. Нове смернице препоручују да трансплантацији плућа претходи циљанија процена болести и лечење како би се смањиле манифестације болести које могу негативно утицати на исходе, као што су проблеми са једњаком повезани са склеродермом.
Антитела у циркулацији против специфичних HLA подкласа могу учинити неке потенцијалне примаоце алергичним на одређене донорске органе, што резултира дужим временом чекања, смањеном вероватноћом трансплантације, акутним одбацивањем органа и повећаним ризиком од CLAD-а. Међутим, неке трансплантације између антитела кандидата примаоца и типова донора постигле су сличне исходе са преоперативним режимима десензитизације, укључујући плазмаферез, интравенски имуноглобулин и терапију анти-Б ћелијама.

Избор и примена донорског плућа
Донирање органа је алтруистички чин. Добијање сагласности донора и поштовање њихове аутономије су најважнији етички фактори. Плућа донора могу бити оштећена траумом грудног коша, кардиопулмоналном реанимацијом, аспирацијом, емболијом, повредом или инфекцијом повезаном са вентилатором, или неурогеним повредама, тако да многа плућа донора нису погодна за трансплантацију. ISHLT (Међународно друштво за трансплантацију срца и плућа)
Трансплантација плућа дефинише општеприхваћене критеријуме за донорство, који се разликују од центра за трансплантацију до центра за трансплантацију. У ствари, веома мало донора испуњава „идеалне“ критеријуме за донацију плућа (Слика 2). Повећано коришћење донорских плућа постигнуто је ублажавањем критеријума за донорство (тј. донори који не испуњавају конвенционалне идеалне стандарде), пажљивом евалуацијом, активном негом донора и ин витро евалуацијом (Слика 2). Историја активног пушења код донора је фактор ризика за примарну дисфункцију графта код примаоца, али је ризик од смрти од употребе таквих органа ограничен и треба га проценити у односу на последице по смртност услед дугог чекања на донорска плућа од особе која никада није пушила. Употреба плућа старијих (старијих од 70 година) донора који су ригорозно одабрани и немају друге факторе ризика може постићи сличне исходе преживљавања примаоца и функције плућа као и код млађих донора.

Правилна нега за вишеструке доноре органа и разматрање могућег донирања плућа су неопходни како би се осигурало да плућа донора имају велику вероватноћу да буду погодна за трансплантацију. Иако мало плућа која се тренутно обезбеђују испуњава традиционалну дефиницију идеалног плућа донора, ублажавање критеријума изван ових традиционалних критеријума могло би довести до успешног коришћења органа без угрожавања исхода. Стандардизоване методе очувања плућа помажу у заштити интегритета органа пре него што се имплантира у примаоца. Органи се могу транспортовати у објекте за трансплантацију под различитим условима, као што су криостатска конзервација или механичка перфузија при хипотермији или нормалној телесној температури. Плућа која се не сматрају погодним за хитну трансплантацију могу се даље објективно проценити и могу се лечити ин витро перфузијом плућа (EVLP) или чувати дуже време како би се превазишле организационе баријере за трансплантацију. Врста трансплантације плућа, процедура и интраоперативна подршка зависе од потреба пацијента и искуства и преференција хирурга. За потенцијалне примаоце трансплантата плућа чија се болест драматично погорша док чекају на трансплантацију, екстракорпорална животна подршка може се размотрити као прелазни третман пре трансплантације. Ране постоперативне компликације могу укључивати крварење, опструкцију дисајних путева или васкуларне анастомозе и инфекцију ране. Оштећење френичног или вагусног нерва у грудима може довести до других компликација, које утичу на функцију дијафрагме и пражњење желуца, респективно. Донорско плуће може имати рано акутно оштећење плућа након имплантације и реперфузије, тј. примарну дисфункцију графта. Смисао је класификовати и лечити тежину примарне дисфункције графта, која је повезана са високим ризиком од ране смрти. Пошто се потенцијално оштећење донорских плућа јавља у року од неколико сати од почетне повреде мозга, лечење плућа треба да укључује одговарајућа подешавања вентилације, алвеоларну реекспанзију, бронхоскопију и аспирацију и лаважу (за узорковање култура), управљање течностима пацијента и подешавање положаја грудног коша. АБО означава крвну групу А, Б, АБ и О, ЦВП означава централни венски притисак, ДЦД означава плућну смрт донора од срчане смрти, ЕЦМО означава екстракорпоралну мембранску оксигенацију, ЕВЛВ означава екстраваскуларну плућну воду, ПаО2/ФиО2 означава однос парцијалног притиска кисеоника у артерији и концентрације удисаног кисеоника, а ПЕЕП означава позитиван притисак на крају издисаја. ПиЦЦО представља срчани излаз пулсног индекса.
У неким земљама, употреба контролисаних донорских плућа (DCD) порасла је на 30-40% код пацијената са срчаном смрћу, а постигнуте су сличне стопе акутног одбацивања органа, CLAD и преживљавања. Традиционално, органе од донора заражених инфективним вирусом треба избегавати за трансплантацију неинфицираним примаоцима; међутим, последњих година, антивирусни лекови који делују директно против вируса хепатитиса Ц (HCV) омогућили су да се HCV-позитивна донорска плућа безбедно трансплантирају HCV-негативним примаоцима. Слично томе, донорска плућа позитивна на вирус хумане имунодефицијенције (HIV) могу се трансплантирати HIV-позитивним примаоцима, а донорска плућа позитивна на вирус хепатитиса Б (HBV) могу се трансплантирати примаоцима који су вакцинисани против HBV и онима који су имуни. Било је извештаја о трансплантацији плућа од активних или претходно заражених SARS-CoV-2 донора. Потребни су нам додатни докази да бисмо утврдили безбедност инфицирања донорских плућа инфективним вирусима за трансплантацију.
Због сложености добијања вишеструких органа, изазовно је проценити квалитет донорских плућа. Коришћење in vitro система за перфузију плућа за процену омогућава детаљнију процену функције донорских плућа и потенцијал за њихову поправку пре употребе (Слика 2). Пошто је донорско плуће веома подложно повредама, in vitro систем за перфузију плућа пружа платформу за примену специфичних биолошких терапија за поправку оштећеног донорског плућа (Слика 2). Два рандомизована испитивања су показала да је in vitro перфузија плућа донорских плућа на нормалној телесној температури која испуњава конвенционалне критеријуме безбедна и да тим за трансплантацију може продужити време чувања на овај начин. Пријављено је да чување донорских плућа на вишој хипотермији (6 до 10°C) уместо на 0 до 4°C на леду побољшава здравље митохондрија, смањује оштећења и побољшава функцију плућа. За полуселективне дневне трансплантације, пријављено је да дуже чување преко ноћи постиже добре исходе након трансплантације. Тренутно је у току велико испитивање безбедности које упоређује чување на 10°C са стандардном криопрезервацијом (регистрациони број NCT05898776 на ClinicalTrials.gov). Људи све више промовишу благовремени опоравак органа кроз центре за негу вишеструких донора органа и побољшање функције органа кроз центре за поправку органа, како би се органи бољег квалитета могли користити за трансплантацију. Утицај ових промена на екосистем трансплантације се још увек процењује.
Да би се сачували контролисани органи ДЦД-а, локална перфузија нормалне телесне температуре in situ путем екстракорпоралне мембранске оксигенације (ECMO) може се користити за процену функције абдоминалних органа и подршку директном стицању и очувању торакалних органа, укључујући плућа. Искуство са трансплантацијом плућа након локалне перфузије нормалне телесне температуре у грудима и абдомену је ограничено, а резултати су помешани. Постоји забринутост да ова процедура може проузроковати оштећење преминулих донора и кршити основне етичке принципе вађења органа; Стога, локална перфузија на нормалној телесној температури још увек није дозвољена у многим земљама.

Рак
Учесталост рака у популацији након трансплантације плућа је већа него у општој популацији, а прогноза је обично лоша, што чини 17% смртних случајева. Рак плућа и посттрансплантациона лимфопролиферативна болест (ПТЛБ) су најчешћи узроци смрти повезане са раком. Дуготрајна имуносупресија, ефекти претходног пушења или ризик од основне плућне болести доводе до ризика од развоја рака плућа у сопственом плућу примаоца плућа, али у ретким случајевима, субклинички рак плућа пренет од донора може се јавити и у трансплантираним плућима. Немеланомски рак коже је најчешћи рак међу примаоцима трансплантата, тако да је редовно праћење рака коже неопходно. ПТЛБ Б-ћелија изазвана Епштајн-Баровим вирусом је важан узрок болести и смрти. Иако се ПТЛБ може решити уз минималну имуносупресију, обично је потребна терапија циљана на Б-ћелије ритуксимабом, системска хемотерапија или обоје.
Преживљавање и дугорочни исходи
Преживљавање након трансплантације плућа остаје ограничено у поређењу са другим трансплантацијама органа, са медијаном од 6,7 година, а постигнут је мали напредак у дугорочним исходима пацијената током три деценије. Међутим, многи пацијенти су доживели значајна побољшања у квалитету живота, физичком стању и другим исходима које су пријавили пацијенти; Да би се спровела свеобухватнија процена терапијских ефеката трансплантације плућа, потребно је обратити више пажње на исходе које су пријавили ови пацијенти. Важна незадовољена клиничка потреба је решавање смрти примаоца од фаталних компликација одложеног отказивања графта или продужене имуносупресије. Примаоцима трансплантата плућа треба пружити активну дугорочну негу, што захтева тимски рад како би се заштитило целокупно здравље примаоца праћењем и одржавањем функције графта с једне стране, минимизирањем нежељених ефеката имуносупресије и подржавањем физичког и менталног здравља примаоца с друге стране (Слика 1).
Будући правац
Трансплантација плућа је третман који је прешао дуг пут за кратко време, али још увек није достигао свој пуни потенцијал. Недостатак одговарајућих донорских плућа остаје велики изазов, а нове методе за процену и бригу о донорима, лечење и поправку донорских плућа и побољшање очувања донора се још увек развијају. Неопходно је побољшати политике расподеле органа побољшањем подударања између донора и прималаца како би се додатно повећале нето користи. Постоји све веће интересовање за дијагностиковање одбацивања или инфекције путем молекуларне дијагностике, посебно са слободном ДНК добијеном од донора, или за вођење минимизирања имуносупресије; Међутим, корисност ове дијагностике као додатка тренутним клиничким методама праћења графта тек треба да се утврди.
Област трансплантације плућа развила се кроз формирање конзорцијума (нпр. ClinicalTrials.gov регистрациони број NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) који помажу у заједничком раду, помоћи ће у превенцији и лечењу примарне дисфункције графта, предвиђању CLAD-а, раној дијагнози и ендотипизацији, синдрому префињења. Бржи напредак је постигнут у проучавању примарне дисфункције графта, одбацивања посредованог антителима, ALAD-а и CLAD механизама. Минимизирање нежељених ефеката и смањење ризика од ALAD-а и CLAD-а кроз персонализовану имуносупресивну терапију, као и дефинисање исхода усмерених на пацијента и њихово укључивање у мере исхода, биће кључно за побољшање дугорочног успеха трансплантације плућа.