Терапија Т ћелијама химерним антигенским рецептором (CAR) постала је важан третман за рекурентне или рефракторне хематолошке малигнитете. Тренутно је шест ауто-CAR T производа одобрених за тржиште у Сједињеним Државама, док су четири CAR-T производа наведена у Кини. Поред тога, у развоју је низ аутологних и алогених CAR-T производа. Фармацеутске компаније са овим производима следеће генерације раде на побољшању ефикасности и безбедности постојећих терапија за хематолошке малигнитете, циљајући притом солидне туморе. CAR T ћелије се такође развијају за лечење не-малигних болести као што су аутоимуне болести.
Цена CAR T ћелија је висока (тренутно, цена CAR T/CAR у Сједињеним Државама је између 370.000 и 530.000 америчких долара, а најјефтинији CAR-T производи у Кини су 999.000 јуана/аутомобил). Штавише, висока учесталост тешких токсичних реакција (посебно неуротоксичног синдрома повезаног са имуноефекторским ћелијама [ICANS] степена 3/4 и синдрома ослобађања цитокина [CRS]) постала је главна препрека за људе са ниским и средњим приходима да примају CAR T ћелијску терапију.
Недавно су Индијски технолошки институт у Мумбају и Меморијална болница Тата у Мумбају сарађивали на развоју новог хуманизованог CD19 CAR T производа (NexCAR19), чија је ефикасност слична постојећим производима, али је безбеднија, а најважније је да је цена само десетину цене сличних производа у Сједињеним Државама.
Као и четири од шест CAR T терапија које је одобрила Америчка агенција за храну и лекове (FDA), NexCAR19 такође циља CD19. Међутим, код комерцијално одобрених производа у Сједињеним Државама, фрагмент антитела на крају CAR-а обично потиче од мишева, што ограничава његову перзистентност јер га имуни систем препознаје као страног и на крају га елиминише. NexCAR19 додаје људски протеин на крај мишјег антитела.
Лабораторијске студије су показале да је антитуморска активност „хуманизованих“ Кар-ова упоредива са активношћу Кар-ова добијених од мишева, али са нижим нивоима индуковане производње цитокина. Као резултат тога, пацијенти имају смањен ризик од развоја тешког CRS-а након примања CAR T терапије, што значи да је безбедност побољшана.
Да би смањили трошкове, истраживачки тим компаније NexCAR19 је развио, тестирао и произвео производ у потпуности у Индији, где је радна снага јефтинија него у земљама са високим приходима.
Да би увели CAR у Т ћелије, истраживачи обично користе лентивирусе, али лентивируси су скупи. У Сједињеним Државама, куповина довољног броја лентивирусних вектора за испитивање са 50 особа могла би коштати 800.000 долара. Научници из развојне компаније NexCAR19 сами су креирали средство за испоруку гена, драматично смањујући трошкове. Поред тога, индијски истраживачки тим је пронашао јефтинији начин за масовну производњу генетски модификованих ћелија, избегавајући употребу скупих аутоматизованих машина. NexCAR19 тренутно кошта око 48.000 долара по јединици, или десетину цене свог америчког еквивалента. Према речима шефа компаније која је развила NexCAR19, очекује се да ће се цена производа у будућности додатно смањити.
Коначно, побољшана безбедност овог третмана у поређењу са другим производима које је одобрила ФДА значи да већина пацијената не мора да се опоравља на одељењу интензивне неге након примљеног третмана, што додатно смањује трошкове за пацијенте.
Хасмук Џаин, медицински онколог у Меморијалном центру Тата у Мумбају, известио је о комбинованој анализи података из фазе 1 и фазе 2 испитивања NexCAR19 на годишњем састанку Америчког друштва за хематологију (ASH) 2023. године.
Фаза 1 студија (n=10) била је једноцентрична студија осмишљена да тестира безбедност доза од 1×107 до 5×109 CAR T ћелија код пацијената са релапсним/рефракторним дифузним великим B-ћелијским лимфомом (r/r DLBCL), трансформишућим фоликуларним лимфомом (tFL) и примарним медијастиналним великим B-ћелијским лимфомом (PMBCL). Фаза 2 студија (n=50) била је једноцентрична, мултицентрична студија која је обухватала пацијенте ≥15 година старости са r/r B-ћелијским малигнитетима, укључујући агресивне и окултне B-ћелијске лимфоме и акутну лимфобластну леукемију. Пацијентима је дат NexCAR19 два дана након примене флударабина плус циклофосфамида. Циљна доза била је ≥5×107/кг CAR T ћелија. Примарни крајњи циљ била је објективна стопа одговора (ORR), а секундарни крајњи циљеви укључивали су трајање одговора, нежељене догађаје, преживљавање без прогресије болести (PFS) и укупно преживљавање (OS).
Укупно 47 пацијената је лечено NexCAR19, од којих је 43 примило циљну дозу. Укупно 33/43 (78%) пацијената је завршило процену 28 дана након инфузије. ORR је био 70% (23/33), од којих је 58% (19/33) постигло потпуни одговор (CR). У кохорти лимфома, ORR је био 71% (17/24), а CR је био 54% (13/24). У кохорти леукемије, стопа CR је била 66% (6/9, MRD-негативна у 5 случајева). Медијанско време праћења за пацијенте који су могли да се евалуирају било је 57 дана (21 до 453 дана). Након праћења од 3 и 12 месеци, свих девет пацијената и три четвртине пацијената су одржали ремисију.
Није било смртних случајева повезаних са лечењем. Ниједан од пацијената није имао никакав ниво ICANS-а. 22/33 (66%) пацијената је развило CRS (61% степен 1/2 и 6% степен 3/4). Приметно је да у кохорти лимфома није било CRS изнад степена 3. Цитопенија степена 3/4 била је присутна у свим случајевима. Медијално трајање неутропеније било је 7 дана. На 28. дан, неутропенија степена 3/4 је примећена код 11/33 пацијената (33%), а тромбоцитопенија степена 3/4 је примећена код 7/33 пацијената (21%). Само 1 пацијенту (3%) је био потребан пријем на одељење интензивне неге, 2 пацијента (6%) су захтевала вазопресорску подршку, 18 пацијената (55%) је примило толумаб, са медијаном од 1 (1-4) и 5 пацијената (15%) који су примали глукокортикоиде. Медијално трајање боравка било је 8 дана (7-19 дана).
Ова свеобухватна анализа података показује да NexCAR19 има добар профил ефикасности и безбедности код малигнитета r/r Б-ћелија. Нема ICANS, краће трајање цитопеније и мању инциденцу CRS степена 3/4, што га чини једним од најбезбеднијих производа за CD19 CAR Т ћелијску терапију. Лек помаже у побољшању једноставности употребе CAR Т ћелијске терапије код разних болести.
На конференцији ASH 2023, други аутор је известио о коришћењу медицинских ресурса у фази 1/2 испитивања и трошковима повезаним са лечењем NexCAR19. Процењени трошкови производње NexCAR19 за 300 пацијената годишње у регионално дисперзованом моделу производње износе приближно 15.000 долара по пацијенту. У академској болници, просечни трошкови клиничког лечења (до последњег праћења) по пацијенту износе око 4.400 долара (око 4.000 долара за лимфом и 5.565 долара за B-ALL). Само око 14% ових трошкова је за боравак у болници.
Време објаве: 07.04.2024.