вести

Неситноћелијски карцином плућа (НСКЛ) чини око 80%-85% укупног броја карцинома плућа, а хируршка ресекција је најефикасније средство за радикално лечење раног НСКЛ. Међутим, са смањењем рецидива од само 15% и побољшањем петогодишњег преживљавања од 5% након периоперативне хемотерапије, постоји огромна незадовољена клиничка потреба.

Периоперативна имунотерапија за НСЛЦ је нова истраживачка тема последњих година, а резултати бројних рандомизованих контролисаних испитивања фазе 3 утврдили су важан положај периоперативне имунотерапије.

Имунотерапија за пацијенте са операбилним неситноћелијским карциномом плућа (НСЦЛЦ) у раном стадијуму постигла је значајан напредак последњих година, а ова стратегија лечења не само да продужава преживљавање пацијената, већ и побољшава квалитет живота, пружајући ефикасан додатак традиционалној хирургији.

У зависности од тога када се имунотерапија примењује, постоје три главна обрасца имунотерапије у лечењу операбилног NSCLC-а у раном стадијуму:

1. Само неоадјувантна имунотерапија: Имунотерапија се спроводи пре операције како би се смањила величина тумора и смањио ризик од рецидива. Студија CheckMate 816 [1] показала је да имунотерапија у комбинацији са хемотерапијом значајно побољшава преживљавање без догађаја (EFS) у неоадјувантној фази у поређењу са само хемотерапијом. Поред тога, неоадјувантна имунотерапија такође може смањити стопу рецидива, а истовремено побољшати стопу патолошког комплетног одговора (pCR) пацијената, чиме се смањује вероватноћа постоперативног рецидива.
2. Периоперативна имунотерапија (неоадјувантна + адјувантна): У овом режиму, имунотерапија се примењује пре и после операције како би се максимизирао њен антитуморски ефекат и додатно уклониле минималне резидуалне лезије након операције. Главни циљ овог модела лечења је побољшање дугорочног преживљавања и стопе излечења за пацијенте са тумором комбиновањем имунотерапије у неоадјувантној (преоперативној) и адјувантној (постоперативној) фази. Keykeynote 671 је представник овог модела [2]. Као једино рандомизовано контролисано испитивање (РКИ) са позитивним крајњим тачкама EFS и OS, процењивало је ефикасност пализумаба у комбинацији са хемотерапијом код периоперативно ресектабилних пацијената са NSCLC стадијума II, IIIA и IIIB (N2). У поређењу са самом хемотерапијом, пембролизумаб у комбинацији са хемотерапијом продужио је средње EFS за 2,5 године и смањио ризик од прогресије болести, рецидива или смрти за 41%; KEYNOTE-671 је такође била прва имунотерапијска студија која је показала корист у укупном преживљавању (OS) код ресектабилног НСЛЦ, са смањењем ризика од смрти за 28% (HR, 0,72), што је прекретница у неоадјувантној и адјувантној имунотерапији за операбилни НСЛЦ у раном стадијуму.

3. Само адјувантна имунотерапија: У овом режиму, пацијенти нису примали терапију лековима пре операције, а имунолекови су коришћени након операције како би се спречила рецидив резидуалних тумора, што је погодно за пацијенте са високим ризиком од рецидива. Студија IMpower010 проценила је ефикасност постоперативног адјувантног атилизумаба у односу на оптималну потпорну терапију код пацијената са потпуно ресекованим НСЛЦ стадијума IB до IIIA (AJCC 7. издање) [3]. Резултати су показали да је додатна терапија атилизумабом значајно продужила преживљавање без болести (DFS) код PD-L1 позитивних пацијената у стадијуму IV до IIIA. Поред тога, студија KEYNOTE-091/PEARLS проценила је ефекат пембролизумаба као додатне терапије код потпуно ресекованих пацијената са НСЛЦ стадијума IB до IIIA [4]. Паболизумаб је значајно продужен у укупној популацији (HR, 0,76), са средњим DFS од 53,6 месеци у групи са паболизумабом и 42 месеца у групи са плацебом. У подгрупи пацијената са PD-L1 скором пропорције тумора (TPS) ≥50%, иако је DFS био продужен у групи која је примала паболизумаб, разлика између две групе није била статистички значајна због релативно мале величине узорка, а било је потребно дуже праћење да би се потврдила.

У зависности од тога да ли се имунотерапија комбинује са другим лековима или терапијским мерама и начина комбиновања, програм неоадјувантне имунотерапије и адјувантне имунотерапије може се поделити на следећа три главна начина:

1. Појединачна имунотерапија: Ова врста терапије обухвата студије као што су LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] и ANVIL [7], које карактерише употреба појединачних имунотерапијских лекова као (нове) адјувантне терапије.
2. Комбинација имунотерапије и хемотерапије: Такве студије укључују KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] и IMpower030 [12]. Ове студије су испитивале ефекте комбиновања имунотерапије и хемотерапије у периоперативном периоду.
3. Комбинација имунотерапије са другим начинима лечења: (1) Комбинација са другим имунолековима: На пример, цитотоксични антиген 4 повезан са Т лимфоцитима (CTLA-4) је комбинован у NEOSTAR тесту [13], антитело гена за активацију лимфоцита 3 (LAG-3) је комбиновано у NEO-Predict-Lung тесту [14], а Т ћелијски имуноглобулин и ITIM структуре су комбиноване у SKYSCRAPER 15 тесту. Студије као што је комбинација TIGIT антитела [15] су појачале антитуморски ефекат кроз комбинацију имунолекова. (2) У комбинацији са радиотерапијом: на пример, дувалиумаб у комбинацији са стереотактичком радиотерапијом (SBRT) је дизајниран да појача терапеутски ефекат раног NSCLC [16]; (3) Комбинација са антиангиогеним лековима: На пример, студија EAST ENERGY [17] је истражила синергистички ефекат рамумаба у комбинацији са имунотерапијом. Истраживање вишеструких начина имунотерапије показује да механизам примене имунотерапије у периоперативном периоду још увек није у потпуности схваћен. Иако је имунотерапија сама по себи показала позитивне резултате у периоперативном лечењу, комбиновањем хемотерапије, радиотерапије, антиангиогене терапије и других инхибитора имунолошких контролних тачака као што су CTLA-4, LAG-3 и TIGIT, истраживачи се надају да ће додатно побољшати ефикасност имунотерапије.

Још увек нема закључка о оптималном начину имунотерапије за операбилни рани НСЛЦ, посебно о томе да ли се периоперативна имунотерапија упоређује са само неоадјувантном имунотерапијом и да ли додатна адјувантна имунотерапија може донети значајне додатне ефекте, још увек недостају директни резултати упоредних испитивања.
Форде и др. су користили анализу пондерисану истраживачким резултатом склоности да би симулирали ефекат рандомизованих контролисаних испитивања и прилагодили основне демографске податке и карактеристике болести међу различитим популацијама студије како би смањили збуњујући ефекат ових фактора, чинећи резултате CheckMate 816 [1] и CheckMate 77T [8] упоредивијим. Медијанско време праћења било је 29,5 месеци (CheckMate 816) и 33,3 месеца (CheckMate 77T), респективно, што је обезбедило довољно времена праћења за посматрање EFS и других кључних мера ефикасности.
У пондерисаној анализи, ХР ЕФС (енергетски напредак без болести) био је 0,61 (95% ЦИ, 0,39 до 0,97), што указује на 39% мањи ризик од рецидива или смрти у групи са периоперативном комбинованом хемотерапијом набулијумабом (CheckMate 77T режим) у поређењу са групом са неоадјувантном комбинованом хемотерапијом набулијумабом (CheckMate 816). Група са периоперативним небулијумабом плус хемотерапијом показала је скромну корист код свих пацијената у почетној фази, а ефекат је био израженији код пацијената са мање од 1% експресије PD-L1 тумора (смањење ризика од рецидива или смрти за 49%). Поред тога, код пацијената који нису успели да постигну потпуно рецидивну ремисију (pCR), група са периоперативном комбинованом хемотерапијом набулијумабом показала је већу корист ЕФС (смањење ризика од рецидива или смрти за 35%) него група са неоадјувантном комбинованом хемотерапијом набулијумабом. Ови резултати указују на то да је модел периоперативне имунотерапије кориснији од самог модела неоадјувантне имунотерапије, посебно код пацијената са ниском експресијом PD-L1 и остацима тумора након почетног лечења.
Међутим, нека индиректна поређења (као што су мета-анализе) нису показала значајну разлику у преживљавању између неоадјувантне имунотерапије и периоперативне имунотерапије [18]. Мета-анализа заснована на подацима појединачних пацијената открила је да периоперативна имунотерапија и неоадјувантна имунотерапија имају сличне резултате у преживљавању без прогресије болести (EFS) и у подгрупама са pCR и без PCR код пацијената са операбилним NSCLC у раном стадијуму [19]. Поред тога, допринос фазе адјувантне имунотерапије, посебно након што пацијенти постигну pCR, остаје контроверзна тачка у клиници.
Недавно је Саветодавни комитет за онколошке лекове Америчке агенције за храну и лекове (FDA) расправљао о овом питању, наглашавајући да је специфична улога адјувантне имунотерапије још увек нејасна [20]. Разматрано је да: (1) Тешко је разликовати ефекте сваке фазе лечења: пошто се периоперативни програм састоји од две фазе, неоадјувантне и адјувантне, тешко је одредити појединачни допринос сваке фазе укупном ефекту, што отежава утврђивање која је фаза критичнија или да ли обе фазе треба спроводити истовремено; (2) Могућност прекомерног лечења: ако је имунотерапија укључена у обе фазе лечења, то може довести до прекомерног лечења пацијената и повећати ризик од нежељених ефеката; (3) Повећано оптерећење лечењем: Додатно лечење у фази адјувантног лечења може довести до већег оптерећења лечењем за пацијенте, посебно ако постоји неизвесност у вези са његовим доприносом укупној ефикасности. Као одговор на горе наведену дебату, да би се извео јасан закључак, потребна су ригорозније дизајнирана рандомизована контролисана испитивања за даљу верификацију у будућности.