вести

Одговор на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), такође познат као синдром преосетљивости изазване лековима, је тешка кожна нежељена реакција посредована Т-ћелијама коју карактеришу осип, грозница, захваћеност унутрашњих органа и системски симптоми након дуже употребе одређених лекова.
DRESS се јавља код приближно 1 од 1.000 до 1 од 10.000 пацијената који примају лекове, у зависности од врсте лека који га изазива. Већину случајева DRESS-а изазвало је пет лекова, по опадајућем редоследу учесталости: алопуринол, ванкомицин, ламотригин, карбамазепин и триметопридин-сулфаметоксазол. Иако је DRESS релативно редак, чини до 23% кожних реакција на лекове код хоспитализованих пацијената. Продромални симптоми DRESS-а (одговор на лек са еозинофилијом и системским симптомима) укључују грозницу, општу слабост, бол у грлу, отежано гутање, свраб, пецкање коже или комбинацију горе наведеног. Након ове фазе, пацијенти често развијају осип сличан малим богињама који почиње на торзу и лицу и постепено се шири, на крају покривајући више од 50% коже на телу. Едем лица је једна од карактеристичних особина DRESS-а и може погоршати или довести до новог косог набора ушне режње, што помаже у разликовању DRESS-а од неусложњеног осипа сличног малим богињама изазваног лековима.

Пацијенти са DRESS синдромом могу имати различите лезије, укључујући уртикарију, екцем, лихеноидне промене, ексфолијативни дерматитис, еритем, лезије у облику мете, пурпуру, пликове, пустуле или комбинацију ових. Вишеструке кожне лезије могу бити присутне код истог пацијента у исто време или се мењати како болест напредује. Код пацијената са тамнијом кожом, рани еритем можда неће бити приметан, па га је потребно пажљиво прегледати под добрим осветљењем. Пустуле су честе на лицу, врату и грудима.

У проспективној, валидираној студији Европског регистра озбиљних кожних нежељених реакција (RegiSCAR), 56% пацијената са DRESS синдромом развило је благу упалу слузокоже и ерозију, при чему је 15% пацијената имало упалу слузокоже која је захватила више места, најчешће орофаринкс. У студији RegiSCAR, већина пацијената са DRESS синдромом имала је системско увећање лимфних чворова, а код неких пацијената, увећање лимфних чворова чак претходи кожним симптомима. Осип обично траје дуже од две недеље и има дужи период опоравка, када је површинска десквамација главна карактеристика. Поред тога, иако изузетно ретко, постоји мали број пацијената са DRESS синдромом који можда нису праћени осипом или еозинофилијом.

Системске лезије DRESS синдрома обично захватају крв, јетру, бубреге, плућа и срчани систем, али скоро сваки органски систем (укључујући ендокрини, гастроинтестинални, неуролошки, очни и реуматски систем) може бити захваћен. У студији RegiSCAR, 36 процената пацијената је имало захваћен најмање један екстракутани орган, а 56 процената је имало два или више органа. Атипична лимфоцитоза је најчешћа и најранија хематолошка абнормалност, док се еозинофилија обично јавља у каснијим фазама болести и може да перзистира.
После коже, јетра је најчешће погођени чврсти орган. Повишени нивои јетрених ензима могу се јавити пре појаве осипа, обично у блажем степену, али повремено могу достићи и до 10 пута веће од горње границе нормале. Најчешћи тип оштећења јетре је холестаза, након чега следе мешовита холестаза и хепатоцелуларно оштећење. У ретким случајевима, акутна инсуфицијенција јетре може бити довољно тешка да захтева трансплантацију јетре. У случајевима DRESS синдрома са дисфункцијом јетре, најчешћа патогена класа лекова су антибиотици. Систематски преглед анализирао је 71 пацијента (67 одраслих и 4 деце) са бубрежним последицама повезаним са DRES синдромом. Иако већина пацијената има истовремено оштећење јетре, 1 од 5 пацијената има само изоловано захваћеност бубрега. Антибиотици су били најчешћи лекови повезани са оштећењем бубрега код DRESS пацијената, при чему је ванкомицин изазвао 13% оштећења бубрега, затим алопуринол и антиконвулзиви. Акутно оштећење бубрега карактерисало је повећање нивоа серумског креатинина или смањење брзине гломеруларне филтрације, а неки случајеви су били праћени протеинуријом, олигуријом, хематуријом или сва три. Поред тога, може постојати само изолована хематурија или протеинурија, или чак никакав урин. 30% оболелих пацијената (21/71) примало је терапију замене бубрежне функције, и док су многи пацијенти повратили функцију бубрега, није било јасно да ли је било дугорочних последица. Захваћеност плућа, коју карактерише кратак дах, суви кашаљ или обоје, пријављена је код 32% пацијената са DRESS синдромом. Најчешће плућне абнормалности у снимању укључивале су интерстицијалну инфилтрацију, акутни респираторни дистресни синдром и плеурални излив. Компликације укључују акутну интерстицијалну пнеумонију, лимфоцитну интерстицијалну пнеумонију и плеуритис. Пошто се плућни DRESS синдром често погрешно дијагностикује као упала плућа, дијагноза захтева висок степен опреза. Скоро сви случајеви са захваћеношћу плућа праћени су дисфункцијом других солидних органа. У другом систематском прегледу, до 21% пацијената са DRESS синдромом имало је миокардитис. Миокардитис може бити одложен месецима након што се други симптоми DRESS синдрома смире, или чак и да перзистира. Типови се крећу од акутног еозинофилног миокардитиса (ремисија уз краткотрајну имуносупресивну терапију) до акутног некротизирајућег еозинофилног миокардитиса (морталитет већи од 50% и средње преживљавање од само 3 до 4 дана). Пацијенти са миокардитисом често се јављају са диспнејом, болом у грудима, тахикардијом и хипотензијом, праћеним повишеним нивоима миокардних ензима, променама у електрокардиограму и ехокардиографским абнормалностима (као што су перикардијални излив, систолна дисфункција, хипертрофија вентрикуларног септума и бивентрикуларна инсуфицијенција). Срчана магнетна резонанца може открити ендометријалне лезије, али дефинитивна дијагноза обично захтева биопсију ендометријума. Захваћеност плућа и миокарда је ређа код DRESS синдрома, а миноциклин је један од најчешћих индукујућих агенаса.

Европски систем бодовања RegiSCAR је валидиран и широко се користи за дијагнозу DRESS синдрома (Табела 2). Систем бодовања се заснива на седам карактеристика: телесна температура изнад 38,5°C; увећани лимфни чворови на најмање две локације; еозинофилија; атипична лимфоцитоза; осип (који покрива више од 50% површине тела, карактеристичне морфолошке манифестације или хистолошки налази у складу са преосетљивошћу на лек); захваћеност екстракутаних органа; и продужена ремисија (више од 15 дана).
Скор се креће од -4 до 9, а дијагностичка сигурност може се поделити на четири нивоа: скор испод 2 указује на одсуство болести, 2 до 3 указује на вероватну болест, 4 до 5 указује на веома вероватну болест, а више од 5 указује на дијагнозу DRESS синдрома. RegiSCAR скор је посебно користан за ретроспективну валидацију могућих случајева јер пацијенти можда нису у потпуности испунили све дијагностичке критеријуме у раној фази болести или нису добили комплетну процену повезану са скором.

DRESS треба разликовати од других озбиљних нежељених реакција на кожи, укључујући SJS и сродне поремећаје, токсичну епидермалну некролизу (TEN) и акутни генерализовани ексфолијативни импетиго (AGEP) (Слика 1Б). Период инкубације за DRESS је обично дужи него за друге озбиљне нежељене реакције на кожи. SJS и TEN се брзо развијају и обично се сами повлаче у року од 3 до 4 недеље, док симптоми DRESS-а имају тенденцију да буду упорнији. Иако је захваћеност слузокоже код пацијената са DRESS-ом можда потребно разликовати од SJS или TEN, лезије оралне слузокоже код DRESS-а су обично благе и мање крваре. Изражен едем коже карактеристичан за DRESS може довести до кататоничних секундарних пликова и ерозије, док SJS и TEN карактерише ексфолијација епидермиса у пуном слоју са латералном напетошћу, често показујући позитиван Николскијев знак. Насупрот томе, AGEP се обично појављује сатима до данима након излагања леку и брзо се повлачи у року од 1 до 2 недеље. Осип код AGEP-а је закривљен и састоји се од генерализованих пустула које нису ограничене на фоликуле длаке, што се донекле разликује од карактеристика DRESS-а.
Проспективна студија је показала да је 6,8% пацијената са DRESS синдромом имало карактеристике и SJS, TEN или AGEP, од којих је 2,5% сматрано да имају преклапајуће тешке нежељене реакције на кожи. Употреба RegiSCAR критеријума за валидацију помаже у прецизној идентификацији ових стања.
Поред тога, уобичајени осипи слични онима изазваним лековима обично се јављају у року од 1 до 2 недеље након излагања леку (поновно излагање је брже), али за разлику од DRESS синдрома, ове осипе обично не прати повишена трансаминаза, повећана еозинофилија или продужено време опоравка од симптома. DRESS синдром такође треба разликовати од других области болести, укључујући хемофагоцитну лимфохистиоцитозу, васкуларни имунобластични Т-ћелијски лимфом и акутну болест калем-против-домаћина.

Нису развијени стручни консензус или смернице о лечењу DRESS синдрома; постојеће препоруке за лечење заснивају се на подацима посматрања и мишљењу стручњака. Такође недостају упоредне студије које би усмериле лечење, тако да приступи лечењу нису јединствени.
Јасан третман лековима који узрокују болести
Први и најважнији корак у DRESS синдрому је идентификација и прекид употребе највероватнијег узрочника болести. Израда детаљних дијаграма лекова за пацијенте може помоћи у овом процесу. Уз помоћ дијаграма лекова, лекари могу систематски документовати све могуће лекове који изазивају болести и анализирати временску везу између изложености леку и осипа, еозинофилије и захваћености органа. Користећи ове информације, лекари могу да елиминишу лек који највероватније изазива DRESS синдром и да благовремено престану да га користе. Поред тога, лекари се такође могу позвати на алгоритме који се користе за одређивање узрочности лекова за друге озбиљне нежељене реакције на кожи.

Лекови - глукокортикоиди
Системски глукокортикоиди су примарно средство за индуковање ремисије DRESS синдрома и лечење рецидива. Иако је конвенционална почетна доза 0,5 до 1 мг/д/кг дневно (мерено у еквиваленту преднизона), недостају клиничка испитивања која процењују ефикасност кортикостероида за DRESS синдром, као и студије о различитим дозама и режимима лечења. Доза глукокортикоида не сме се произвољно смањивати док се не примете јасна клиничка побољшања, као што су смањење осипа, еозинофилне пеније и обнављање функције органа. Да би се смањио ризик од рецидива, препоручује се постепено смањење дозе глукокортикоида током 6 до 12 недеља. Ако стандардна доза не делује, онда се може размотрити „шок“ глукокортикоидна терапија, 250 мг дневно (или еквивалент) током 3 дана, након чега следи постепено смањење.
За пацијенте са благим DRESS синдромом, високо ефикасни локални кортикостероиди могу бити ефикасна опција лечења. На пример, Ухара и др. су известили да се 10 пацијената са DRESS синдромом успешно опоравило без системских глукокортикоида. Међутим, пошто није јасно који пацијенти могу безбедно избећи системски третман, широка употреба локалних терапија се не препоручује као алтернатива.

Избегавајте глукокортикоидну терапију и циљану терапију
За пацијенте са DRESS синдромом, посебно оне са високим ризиком од компликација (као што су инфекције) услед употребе високих доза кортикостероида, могу се размотрити терапије избегавања кортикостероида. Иако је било извештаја да интравенски имуноглобулин (IVIG) може бити ефикасан у неким случајевима, отворена студија је показала да терапија има висок ризик од нежељених ефеката, посебно тромбоемболије, што је довело до тога да многи пацијенти на крају пређу на системску глукокортикоидну терапију. Потенцијална ефикасност IVIG-а може бити повезана са његовим ефектом клиренса антитела, што помаже у инхибирању вирусне инфекције или реактивације вируса. Међутим, због великих доза IVIG-а, можда није погодан за пацијенте са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, инсуфицијенцијом бубрега или инсуфицијенцијом јетре.
Друге опције лечења укључују микофенолат, циклоспорин и циклофосфамид. Инхибирањем активације Т ћелија, циклоспорин блокира транскрипцију гена цитокина као што је интерлеукин-5, чиме се смањује еозинофилно регрутовање и активација Т ћелија специфичних за лек. Студија која је обухватила пет пацијената лечених циклоспорином и 21 пацијента леченог системским глукокортикоидима показала је да је употреба циклоспорина повезана са нижим стопама прогресије болести, побољшаним клиничким и лабораторијским мерама и краћим боравком у болници. Међутим, циклоспорин се тренутно не сматра терапијом прве линије за DRESS. Азатиоприн и микофенолат се углавном користе за терапију одржавања, а не за индукциону терапију.
Моноклонална антитела су коришћена за лечење DRESS синдрома. То укључује меполизумаб, рализумаб и беназумаб који блокирају интерлеукин-5 и његову рецепторску осу, инхибиторе Јанус киназе (као што је тофацитиниб) и моноклонска антитела против CD20 (као што је ритуксимаб). Међу овим терапијама, лекови против интерлеукина-5 се сматрају приступачнијом, ефикаснијом и безбеднијом индукционом терапијом. Механизам ефикасности може бити повезан са раним повишењем нивоа интерлеукина-5 у DRESS синдрому, који је обично индукован Т ћелијама специфичним за лек. Интерлеукин-5 је главни регулатор еозинофила и одговоран је за њихов раст, диференцијацију, регрутовање, активацију и преживљавање. Лекови против интерлеукина-5 се обично користе за лечење пацијената који и даље имају еозинофилију или дисфункцију органа након употребе системских глукокортикоида.

Трајање лечења
Лечење DRESS синдрома треба да буде високо персонализовано и динамички прилагођено у складу са прогресијом болести и одговором на лечење. Пацијентима са DRESS синдромом обично је потребна хоспитализација, а око четвртине ових случајева захтева интензивну негу. Током хоспитализације, симптоми пацијента се процењују свакодневно, врши се свеобухватан физички преглед и редовно се прате лабораторијски показатељи како би се проценила захваћеност органа и промене еозинофила.
Након отпуста, и даље је потребна недељна контролна евалуација како би се пратиле промене у стању и благовремено прилагодио план лечења. Рецидив се може спонтано јавити током смањења дозе глукокортикоида или након ремисије, и може се манифестовати као појединачни симптом или локална лезија органа, па пацијенте треба пратити дугорочно и свеобухватно.